“肿瘤君”的分子诊断的肿瘤早筛“玩家”

国家癌症中心基于国内肿瘤登记及随访的监测数据，发布了2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况，本次发布的数据为国家癌症中心（NCC)与国际肿瘤研究机构（IARC）联合测算。根据监测的数据估算，我国2022年估计新发癌症病例数为482.47万例，其中肺癌发病例数106.06万人，约占癌症总数的21.98%，其次为结直肠癌51.71万人，占比10.72%；甲状腺癌46.61万人，占比9.66%，肝癌36.77万人，占比7.62%，胃癌35.87万人，占比7.43%，乳腺癌35.72万人，占比7.40，其他食管癌、子宫颈癌、前列腺癌等癌症发病人数169.73万，占比35.18%。

据数据显示2022年癌症死亡人数257.42万人，其中肺癌死亡人数73.33万人，占总癌症死亡人数28.49%；肝癌死亡人数31.65万人，占总癌症死亡人数12.30%；胃癌死亡人数26.04万人，占总癌症死亡人数10.12%；结直肠癌死亡人数24.00万人，占总癌症死亡人数9.32%；食管癌死亡人数18.75万人，占总癌症死亡人数7.28%。通过数据可以看到肝癌的发病人数与死亡人数相接近，消化道类癌症（胃癌、结直肠癌、食管癌）的死亡人数达发病人数的50%左右，可见消化道类癌症和肝癌的早期筛查尤为关键，由于肺癌的发病例数多，且死亡人数也众多，肺癌早筛显得尤为重要。

目前临床中肿瘤的早诊早筛可以利用放射影像学、血清蛋白标志物检测、细胞学诊断以及液体活检。实际在临床开展的诊疗中还更多依赖CT、X光以及最新的核磁检查等放射影像检查，以及胃镜、肠镜等内窥镜的医技检查手段，对于部分可取活体组织的肿瘤，也可以进行免疫组织化学等病理切片检测，如使用气管刷进行肺癌的刷片等。但是目前临床还存在医技人员缺乏的问题，尤其高精尖的医技人员，根据《中国卫生统计年鉴》显示，2019年全国医学影像科执业医师仅有22.15万人，放射科医师8.63万，放射科技师4.18万人。通过以上的信息可见液体活检技术对传统的侵入式、穿刺等方式获得肿瘤组织样本的方式、以及影像学检查的补充是更为重要。基于分子诊断技术，以血液、尿液、粪便等样本进行取样，检测样本的生物标志物、肿瘤组织DNA等。液体活检目前主要通过肿瘤部分衍生的循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和外泌体来判断肿瘤的基因突变情况。

临床中以循环肿瘤DNA（ctDNA）检测为主要靶标，其研究主要聚焦于甲基化、碱基突变和拷贝数变异。而甲基化异常是癌症病程中早起发生，与其他指标相比，特征位点多，特异性较高，是目前主要的技术流派。如上面提到的结直肠癌发病例数与死亡病例数接近1:1，如果能实现早诊早筛，意味获得更高的治疗效益。根据国家药监局的数据库搜查，列举部分企业如下：

根据公布的数据显示肺癌目前为我国癌症发病例数和死亡病例最大癌症种类，而肺癌早期5年生存率可达70%以上，筛查出早期的肺癌术后预期生存率可高达92%。目前临床研究有三个关键基因甲基化可作为辅助诊断，分别是SHOX2、RASSF1A、PTGER4。在国家药监局数据库中可以查询到两个厂商对应的信息。

根据最新癌症的统计数据表明，胃癌作为发病率第五，死亡率第三的癌症，而作为消化道癌症的常见恶性肿瘤，因其临床没有特异性表现，一旦查出就是接近中晚期的进度，失去最佳治疗时机。目前临床蛋白标志物常见的有CEA、CA-199、CA724、CA125等，由于这些蛋白标志物是非特异性的标志物，需要与临床的胃镜、病例切片检查等相结合，另外随着临床检查标志物的增多，如胃蛋白酶原、胃泌素等，这些手段的结合使用，提高了胃癌早期的检出率。临床使用甲基化检测试剂盒，博尔诚基于血液样本的RNF180/Septin9基因甲基化检测试剂盒，在2020年获得国家药监局的批准。

肿瘤早诊早筛除了对特定癌症高风险人群进行ctDNA检测（以PCR技术为基础的甲基化检测），但对于普通人群的筛查效率较低，且ctDNA检测癌症种类相对单一，无法进行多种的癌症的筛查。基于NGS测序技术为基础的癌症筛查Panel，则能够提供更多的癌症种类检查，并且不受人群的限制，普通人群和高危人群都可以进行早筛早查。NGS测序技术可以实现针对多基因、多位点同时进行检测。目前基于NGS测序技术的厂商列举部分如下：

因NGS技术为泛癌早筛的技术支撑，其技术壁垒高，难度也大，需要长时间、大规模的前瞻性研究和验证，目前更多早查早筛的试剂盒处于探索性临床试验阶段，但是也得益于LDT政策的出台，目前也在积极探索临床的应用。目前NGS技术的成本较高，导至其收取的费用也高，其目标市场尚处于高端消费的体检，且有健康管理需求的人群。

根据沙利文的调研报告显示，2018年至2022年，中国肿瘤早诊早筛的市场规模已经增长至12亿元，年复合增长率达97.9%，2022年至2026年的预期复合增长率大55.9%，而2026年至20230年的复合增长率可达42.2%，在2030年市场规模扩大至285亿元。

肿瘤基因检测尤其是早筛早查对癌症的诊疗具有重要的意义，但限于高昂的检测成本限制其在临床的应用。但是随着医保政策的变化，目前基因甲基化检测癌症技术已经被部分省份纳入医保，一定程度上也预示着基因甲基化检测未来或会大规模纳入医保，也将惠及更多的人群，而收费的规范化（收费代码的确定）也将进一步促进肿瘤早筛的市场规模扩大和健康发展。