2023，AD检测市场分析！

阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease，AD）是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。中国年龄≥60岁老年人中，阿尔茨海默病患病率为3.9%，相当于有983万患有阿尔茨海默病。

图 | 中国70-79岁老年人的痴呆症患者数量最多（百万） 数据来源：《阿尔兹海默症患者临床就诊情况分析》，《2019年中国阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》，华福证券研究所

轻度认知障碍（Mild cognitive impairment，MCI），这是一个介于正常和失忆症之间的过渡状态。中国≥60岁老年人中，MCI整体患病率约为15.5%，有3877万MCI患者。

图 | 中国60-69岁老年人的轻度认知障碍患者数量最多（百万） 数据来源：The Lancet Public Health，华福证券研究所

AD患者就诊率极低，71.4%AD患者从未因痴呆症就诊过，97.2% MCI患者没有接受诊疗。接受就诊的患者中，约80%为中重度AD患者。只有14.4%AD患者服用胆碱酯酶抑制剂、美金刚等药物。超过一半的患者因为治疗效果不佳而停药，90%的患者表示愿意尝试新药。

AD治疗原则：尽早治疗，及时治疗，终身管理。1/3的MCI患者会在35年内进展为痴呆症，为治疗提供了时间窗口。如果病人能够接受早期诊断并采取早期的药物治疗，能够在一定程度延缓病情发展。

图 | 就诊时AD患者疾病严重程度及用药情况 数据来源：The Lancet Public Health，华福证券研究所

根据《阿尔兹海默症源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》，AD源性MCI的诊断与鉴别诊断主要包括神经心理评估、体液检查和影像学检查来联合诊断。Aβ-PET和Aβ脑脊液（CSF）检查两者结果存在很强的一致性，是目前早期AD明确诊断的主要方式。在整个AD疾病进展过程中，CSF Aβ/P-tau 217/以及AβPET在无症状个体中（MCI之前的阶段）可以被检测出增加，Tau-PET开始增加的时间相对较晚，伴随着脑萎缩和认知症状的出现（MCI），并随着疾病的进展而继续增加，Tau PET也被认为是预测认知能力下降速度的最佳方法。

表 | 阿尔兹海默的PET和CSF检查生物标志物及其优缺点

数据来源：《中国阿尔兹海默症报告2021》，头豹研究院，华福证券研究所

PET和CSF检查均有患者接受程度较低的缺点。CSF需要住院做穿刺，检查前需要评估患者凝血功能，腰椎穿刺步骤复杂，有感染风险，造成患者依从性较差。PET侵入性低，但PET单次约1万元，成本方面没有优势，且PET也有一定的辐射风险。

图表 | 从认知正常到轻度认知障碍最后痴呆的过程中生物标志物的变化 数据来源：The Lancet Neurology，华福证券研究所

在2023年的阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)上，NIA-AA公布了阿尔茨海默病最新诊断标准指南，明确将蛋白血浆生物标志物纳入生物标志物分类、疾病诊断和分期更新标准。目前研究表明，血液测试能够与新的AD疗法协同，有望成为测量Aβ蛋白的金标准。考虑到血液测试的成本和可及性较高，未来有可能替代CSF和PET检查。

图 | 血液检查的主要分析平台以及有前景的生物标志物

数据来源：Journal ofAlzheimer’s Disease Reports 7 (2023) 355–380，华福证券研究所

目前已开发和临床验证多种血浆生物标志物，包括血浆Aβ42/Aβ40、p-tau181、p-tau217、p-tau231、NfL和GFAP。但人体有血脑屏障，标志物从脑里渗透到血液的蛋白指标本身浓度极低，对检测方法的灵敏度要求极高。各生物技术公司试图从各个角度入手改进现有的蛋白检测技术，以突破超低丰度蛋白质检测的瓶颈问题。普遍分为3个技术流派：质谱仪检测（LC--MS）、超敏感的ELISA单分子免疫阵列技术（Simoa技术）以及基于化学发光的检测方法（ECL-based assays）。Simoa是一种超敏感的ELISA，使用抗体涂层珠与荧光共轭检测抗体和数字读数，而Simoa技术灵敏度比ELISA提高出1000倍以上，检测下限达到fg/mL，实现了超低丰度蛋白的有效检测和定量。

图 | Simoa使用荧光偶联的检测抗体和微孔来检测蛋白 数据来源：Raybiotech官网，华福证券研究所

CZN证明了其质谱方法检测Aβ40灵敏度10 -1780 pg/mL;，Aβ42为2 -254 pg/mL，低于在患者样本中观察到的浓度（在数千个临床样本中，Aβ40和Aβ42测量的最低浓度分别为163 pg/mL和12 pg/mL）。一项发表在神经领域核心期刊《Brain》的研究纳入10个公司的血浆p-Tau的性能比较，从检测方法来看，质谱检测的数据与脑脊液检测结果的相关性较好，其次为Simoa法；从标志物来看，P-tau217更有前景。

图 | Aβ阳性的二分和三分ALZpath pTau217参考范围  数据来源：medRxiv. 2023 Jul 12:2023.07.11.23292493.，华福证券研究所  备注：MRI,Aβ-PET和tau-PET数据可用于TRIAD和WRAP；脑脊液生物标志物包含在TRIAD和SPIN的一个子集。

ALZpath公司开发的基于Simoa技术的血浆ALZpath pTau217是目前图表：十个公司血浆P-tau的检测用于诊断早期AD的性能比较唯一可用于血浆P-tau 217商业测试的产品，与已建立的CSF和PET生物标志物相比，血浆ALZpath pTau217对Aβ和tau病变的诊断准确性相似或更高。对参考点创建了一个“中间”区域(pTau217水平在0.4-0.63 pg/mL之间)，大约20%的个体落入“中间区域”，需要通过CSF或PET进行确认性检查。即这个方法可以用来作为PET/CSF前的分流检测，筛除Aβ阴性极低风险的的患者。

图 | 十个公司血浆P-tau的检测用于诊断早期AD的性能比较  数据来源：Brain 2023Apr 19;146(4):1592-1601.华福证券研究所  备注：蓝色表示质谱法；绿色表示Simoa免疫分析法；黄色表示化学发光免疫分析

当前在美国没有FDA批准的阿尔茨海默症血液IVD产品，但是医疗诊断和检测服务公司Quanterix、C2N和罗氏诊断等公司已经开发了基于质谱和Simoa技术的血液检测方法，并且正用LDT的方式提供检测服务。根据ALZpath官网，公司正在建立混合多种老年综合症的独立临床队列中评估（前瞻性研究），以促进更具有临床意义的IVD诊断试剂获批上市。卫材预计到2024年血液检测会作为PET前的分流检测，筛除Aβ阴性病人，预计2026年血液检测可能会代替PET/CSF可用于处方。

目前限制血液检测大规模临床应用的因素主要有：1）各个实验室检测方法不一致，缺乏头对头研究的验证；2）多数就诊患者为重度AD，而血液检查往往是早筛指标，缺乏阳性参考值的统一标准；3）缺乏大规模、多中心、多样化人群的临床研究数据；4）目前的价格在100500美元之间，并未形成巨大价格优势；5）缺乏针对复杂情况如合并症的研究结果，衰老的常见合并症（如肾脏疾病，糖尿病，高血压）会错误地影响血浆生物标志物水平，从而影响临床实用性和普遍性。

表 | C2N、Quanterix和罗氏诊断与阿尔兹海默症血液检测相关产品的研发进展

数据来源：Roche官网，C2N官网，Quanterix官网，ALZpath官网，FIERCE官网，华福证券研究所

我们认为，两款治疗早期AD的创新药的成功对于AD的早期诊断来说，具有里程碑的意义。因为早期AD“有药可治”，才有催生早期AD诊断的需求。低Tau组MCI患者的更优疗效都强调了在疾病发展过程中，更早阶段开始诊断和治疗的重要性。

图 | Donanemab使低Tau的MCI患者iADRS的下降减缓了60% 数据来源：礼来官网，华福证券研究所

处于AD早期阶段的低tau患者被认为表现出缓慢疾病进展，礼来根据受试者的入组的Tau蛋白水平进行分层，在Tau更低在患有MCI的受试者中，Donanemab使iADRS的下降减慢了60%，CDR-SB的下降减慢了46%。

图 | Lecanemab使低Tau患者CDR-SB的下降减缓了37.9% 数据来源：Biogen官网，华福证券研究所

渤健/卫材的试验也发现，在低Tau亚群中(N=167,其中MCI患者占比64.7%），Lecanemab组中76%的人在18个月内没有表现出病情恶化，CDR-SB的下降减缓了37.9%。

我国已经步入老龄化社会，根据《国家人口发展规划（2016-2030）》，预计2030年全国总人口将达到14.5亿，60岁以上老年人占比25%。我们认为，人口老龄化不仅是社会人口结构的改变，更重要的时候要面对疾病图谱的变化，尤其是以AD为主要代表的老年患者群体的激增。贾建平教授团队在《Alzheimer‘s & Dementia》研究显示，2015年中国AD患者的人均年花费为1.9万美元，我国AD所致社会经济负担总额达到1677.4亿美元。中国AD成本被大大低估，预计到2030年，我国AD经济负担将达到2.54万亿美元，

表 | 国内阿尔兹海默病经济负担相关研究

数据来源：《阿尔茨海默疾病经济负担及承担主体职责研究》，华福证券研究所

AD患者平均疾病经济负担高达8-12万元/年，年平均照料者劳动损失高于药品花费：阿尔茨海默症不仅对患者造成了不可逆的伤害，也给家庭带来很大的心理负担。2019的阿尔茨患者家庭状况调研表明了照护者的负担，有80.12%的照护者不得不一直看护患者，直接导至家庭照料者成为AD患者的负担主体。根据《阿尔茨海默疾病经济负担及承担主体职责研究》，对国内一所阿尔茨海默病重点专科三甲医院的171名患者的调查结果显示药品的平均年花费2.53万元，平均护工费1.60万元，而年平均照料者劳动损失为3.40万元。

如果病人能够接受早期诊断并采取早期的药物治疗，能够在一定程度延缓病情发展。延缓病情发展就能够尽可能的减轻家庭负担，因此早诊断、早期干预是减缓MCI患者进展为痴呆症的关键。

目前，国内AD血液检查IVD试剂仍处于早期产品开发阶段，参考美国血液检查的发展模式，我们认为，在产品临床注册之前，可能会从金域医学（国际化高精尖设备的质谱检测平台、单分子免疫阵列技术和化学发光法）、迪安诊断（高灵敏度质谱技术和化学发光法）等第三方实验室（ILC）开始对患者进行早期诊断。但长期来看，随着血液检查试剂的准确度和灵敏度提升，血液检查可能成为早期AD主流诊断方式。

表 | 国内上市企业阿尔兹海默症的血液检查研发进展

数据来源：亚辉龙公告，诺唯赞公告，迪安诊断公众号，迪安诊断官网，金域医学公众号，金域医学官网，热景生物2023半年度报告，热景生物投资者互动回答，华福证券研究所注：上表目前仅统计部分披露相关信息上市公司

随着创新药在国内上市，早期AD患者就诊渗透率逐步提高，获取“标准品”难度降低，可能会加快国内相关企业的研发进度。我们预计，2024年可能会出现ILC服务的PET/CSF前分流血液检测，2027年国内血液检测产品可能获批上市，但中短期内仍主要用于大规模患者初步筛选和及PET/CSF前的分流检测，很难实现完全替代PET/CSF，约20%的患者可能仍需进一步的明确诊断方式。

长期来看，AD病理机制复杂，以肿瘤诊断为参考，血液里会有肿瘤标志物，但无法判断患者肿瘤的大小和转移，通过神经影像检查可以清晰的判断肿瘤情况，未来会多种方法联合诊断并指导临床用药。

目前AD早期诊断仍存在一定难度，如患者缺乏对AD早期的认识和理解、明确诊断方法可及性不高等。我们认为，对轻微认知障碍的老年人来说，诊断不是目的，诊疗才是。因此，在我们分析早期AD诊断的市场空间之前，更重要的是分析国内对早期AD疾病有一定的认知程度、能够负担早期诊断和创新药治疗的患者人群。我们预计来自高、中等偏上收入家庭的早期AD患者是诊疗的主要人群。主要基于以下测算：

1）国家统计局数据显示2022年高收入组人均年收入9.01万元，同比2021年增长4.99%，预计2024年人均年收入达9.93万元。2022年中国家庭户规模人口平均值为2.76，以此测算2024年中国高收入家庭平均可支配收入为27.41万元/年，中等偏上家庭平均14.55万元/年。

2）Lecanemab目前在美国已进入医保，年费用2.65万美元，目前进入海南乐城定价为3328.2元/瓶（200mg/2ml），按照说明书中推荐剂量为10mg/kg，每两周一次，据此测算月治疗费用约2万元，年治疗费用约24万元。假设产品顺利获批并降价60%，在纳入医保目录的情况下，2024年个人支付年费用约4.8万元，年治疗费用占高收入家庭年收入比例为17.51%%，占中等偏上收入家庭年收入比例为33.00%。在不纳入医保的情况下，个人支付年费用约9.6万元，2024年年治疗费用占高收入家庭年收入比例为35.02%，占中等偏上收入家庭年收入比例为66.00%。

图 | 中国居民五等分分组人均年收入等数据（元）数据来源：国家统计局，华福证券研究所；备注：全国居民五等份收入分组是指将所有调查户按人均收入水平从低到高顺序排列，平均分为五个等份。

表 | 2024年药品费用占不同收入分组家庭年收入的比例（万元）

数据来源：国家统计局，CEIC Data，深圳市医保局，华福证券研究所

假设2024年出现第三方实验服务的PET/CSF前分流血液检测，2027年国内血液检测产品获批上市，早期AD整体就诊渗透率大幅提升，我们预计，2030年AD的血液检测的市场规模约171.93亿元；受到血液检查的冲击，预计CSF检查可能被完全替代。Tau-PET能预测患者认知能力的下降速度，随着PET价格进一步下降，我们预计PET会成为补充血液检查的主要检查方式，预计2030年PET检测市场规模约71.64亿元。

表 | 预计2030年AD血液检测的市场约171.93亿元，PET检测市场规模约71.64亿元