【冯仁丰】降钙素原指导的抗生素管理 2

结果

专家们一致同意对所有三个最终推断算法1、2、3进行了投票。

用于呼吸道感染的ABS临床试验的PCT推断

PCT-指导ABS的概念，首先在低呼吸道感染的ED病人进行检测[19]。考虑了在病毒感染的PCT依然很低（未检出）、而在细菌感染中升高，若PCT水平各自为＜0.1 μg/L或＜0.25 μg/L，研究推断建议，非常强烈或强烈地反对使用抗生素。推断也包括了一些否决的指标，所以，处于非常高风险的病人依然按照经验治疗，除非很低的PCT水平。按此，给出了两个水平的建议，也为PCT高于＜0.25 μg/L的病人，开始抗生素治疗建议，以及PCT高于＜0.5 μg/L（抗生素强烈地建议）。研究展现了在抗生素使用率上显著的减少，特别对气管炎和COPD加剧的病人。

以后不仅研究了PCT对开始凭经验的抗生素治疗，而且也使用PCT去监视治疗的响应，并在各个病人基础上决定中止抗生素治疗^[19,20]。PCT下降低于0.25 μg/L、或从峰值下降至少＞80%-90%，被用作停止使用抗生素的规则临界值。这个方式进一步减少了抗生素使用，通过缩短治疗的期限，特别是对CAP病人。以后的一个大型的遍及瑞士的、随机化的、非自卑试验（non-inferiority），发现这个方式在减少抗生素使用超过3天上高度有效，没有增加不利后果的风险^[16,21]。

今天，多个类似的试验在不同国家和不同临床情况下实施（即，从初级治疗到急诊部和住院病房，到重诊监视病房）。最近的荟萃分析包括来自12个不同国家的26项随机对照试验的6708名不同类型和严重程度的呼吸道感染病人的各个病人数据，调查了PCT指导的抗生素决策^[22,23]在呼吸道感染情况下的效果（与总体情况相比） 数据荟萃分析，病人级别的数据荟萃分析允许按感染类型和临床环境对结果定义和亚组分析进行标准化。该研究表明，在呼吸道感染中使用PCT可以减少抗生素的暴露（抗生素的起始剂量从86％降低到72％，总暴露量从8.1天减少到5.7天），抗生素的副作用（从22.1％降低到16.3％），死亡率显着降低14％（从10％降至8.6％）。结果在不同的临床情况（即初级治疗、ED、或critical care急救护理）、以及感染类型（肺炎、气管炎、COPD加剧）等是一致的。

在临床试验中使用的PCT判断限的第二次分析，揭示了用于开始使用抗生素的主要判断限，适用于病人的严重性。因此，在初级治疗或ED中处于轻微或中度疾病病人，使用了PCT判断限0.25 μg/L，而严重疾病的病人（即，要求入住ICU病房）主要使用判断限为0.5 μg/L^[24]。同样，对轻微/中度或严重疾病的，为中止抗生素使用的PCT各自为0.25 μg/L或0.5 μg/L，或PCT显示了从峰值下降≥80%^[8]。

*警示内容：对具有免疫抑制（包括HIV）、CF（囊性肺纤维化(cystic pulmonary fibrosis））、胰腺炎、烧伤、大容量输血、疟疾等；以PCT指导的管理不应用于慢性感染（如，脓肿、骨髓炎、心内膜炎）。

图1：非ICU中轻微疾病病人PCT的使用

*警示内容：对具有免疫抑制（包括HIV）、CF（囊性肺纤维化(cystic pulmonary fibrosis））、胰腺炎、烧伤、大容量输血、疟疾等；以PCT指导的管理不应用于慢性感染（如，脓肿、骨髓炎、心内膜炎）。

图2：非ICU中中度疾病病人PCT的使用

脓毒症中PCT指导ABS的临床试验和推断

使用PCT对个性化抗生素治疗提及的概念，也吸引了ICU脓毒症病人。但是，开始关注的是对最严重病人这个方式的安全，由于太短时间使用抗生素，可能会造成感染复发和较高的死亡率。第一个概念验证研究是对ICU中脓毒症的病人^[14]，发现减少抗生素暴露，没有以往对后果的负面影响。该试验对脓毒症病人使用了较高PCT判断限（0.5-1 μg/L），也使用了PCT的动态观察（从峰值水平减少到＞90%），建议中止抗生素。这个概念以后在多中心、非自卑（non-inferiority）PRORATA试验中^[17]，PCT在脓毒症病人中使用是充分和安全的。因为ICU的脓毒症病人具有一个先天高风险，治疗时间是决定性的。使用PCT主要为早期中止治疗，但不是为指导经验治疗^[25]。这个概念以后也在降钙素原指导中止抗生素（SAPS）研究中检测确认，该研究中的所有具有疑似脓毒症病人开始了抗生素治疗，在PCT水平至少从峰值减少了80%、或PCT将到低于0.5μg/L下中止抗生素。与标准治疗比较，使用PCT可减少抗生素的暴露（抗生素持续从7天到5天），并改善了存活（在1年里6.1%较好的存活）^[7]。

一个近期对11个在危急脓毒症疾病病人中以PCT指导ABS的临床试验，进行的病人-水平荟萃分析^[26]，也发现在2252例PCT-指导病人，较2230例对照组病人的死亡率显著地较低（21.1%yu 23.7%）。这个发现与按照感染类型（呼吸道、尿道、腹部、皮肤或中枢神经系统）、脓毒症-3定义或脓毒症的严重性（由相继器官衰竭评估确定[SOFA]得分、存在脓毒症休克或肾衰、或需要加压或供氧支持）分类的亚组分析一致。研究也揭示了，在脓毒症病人中，PCT使用导至较早中止抗生素、并减少治疗持续从10.4天到9.3天，看来对较少严重脓毒症病人和呼吸道感染病人有较强烈的作用。进一步的荟萃分析也揭示了，存活的好处与仅为抗生素中止的PCT推断有关，而对ICU病人，PCT推断对抗生素开始或混合方式，没有减少死亡率^[27]。最后，集中关注具有培养阳性的细菌感染病人的荟萃分析，也发现了对抗生素用法上PCT使用的显著作用，没有不利的临床后果的证据，除了缩短了抗生素的持续使用^[28]。

从“反面结果”研究中学到的

除了研究已经提及的，显示了PCT指导ABS的有效性和安全外，也还有一些研究具有反面的结果。

首先，PASS试验是一个介入研究，原理是改善存活，通过早期抗生素介入和在PCT上升时随时升级。但是，尽管诊断和治疗的度量在PCT-指导的介入组中是上升的，但没有后果的好处。缺乏作用可以解释为较早治疗的好处超过了因上升抗生素治疗的副作用^[29,30]。

第二，近期发布的多中心ACT试验，研究了美国医院中PCT在低呼吸道感染（LRTI）的作用^[31]，没有展现PCT指导的任何好处，除了已经成功地在欧洲研究中应用了类似的推断^[24]。多个因素会影响这个结果。包括了非常低严重疾病的病人，以及细菌感染的可能性很低（极端低的PCT值中位数，大多为轻微的CAP、大量的哮喘和气管炎病人）、对推断和研究方案很差的拟合，住院和出院到初级治疗的病人，缺少对PCT 有经验的医师、以及对照和PCT组二者使用抗生素很短的时间^[24]。研究者对PCT使用很少的经验、以及对介入组很低的收治率（在2.5年/中心26-111例病人），说明临床医生很少有机遇去得到PCT概念的实践经验，以及在方式中形成真实性。

第三，近期发布的HiTEMP研究，研究了PCT对于指导ED的高烧病人抗生素治疗的价值，关于抗生素使用率、临床后果和费用^[32]。研究者没有发现PCT任何外加的好处，展现了PCT-指导的治疗在安全性上不差，它没有减少抗生素用量。从这个研究中可以学到几个重要的教训（lesson），会有助于更好地理解在临床实践中使用PCT，在设定未来的试验时应予以考虑的^[33]。该试验包括了未经选择的发烧病人，包括没有确诊的诊断（如，具有皮肤和软组织、腹部外和尿道感染的病人）。在这样的病人中，PCT对临床判断很少有潜在的外加价值，由于已经做出决定开始抗生素。研究者使用仅单一的PCT检测，依据ED入住时，具有高的PCT判断限（＞0.5μg/L），作为对细菌感染具有很高的检测前可能性的病人的默认情况，主要是很高的阴性预期值，这样低的PCT＜0.25μg/L或＜0.1μg/L，会更可取的是允许安全停用抗生素。大多以往的试验中，为早期中止治疗，依赖反复检测PCT；这个试验仅做单次检测^[24]。坚持研究PCT的方案，具有半数接受抗生素病人很低，除了很低的PCT水平，再次展现了需要提供者的教育和在实施PCT-指导医疗时的反馈。

第四，BPCTrea研究研究了PCT推断，去指导对入住ICU的COPD病人需要通风的支持抗生素治疗^[34]。尽管28-天的死亡率在PCT和标准治疗组二者相似，但在PCT组有较高的3-个月死亡率。依据该方案在没有即刻得到抗生素治疗的病人中死亡率的增加是最突出的。即刻接受抗生素的病人，PCT组的后果不亚于对于标准治疗组。这些数据支持了建议，对疑似细菌感染高风险病人的抗生素治疗，应即可开始去改善PCT使用的安全。

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