耐碳青霉烯药物肠杆菌科细菌（CRE）的感染已经成为全世界关注的焦点，严重威胁了全球人类的健康，其可利用的治疗手段和药物相对较少，患者的病死率较高。被称为“超级细菌”，临床医生以及患者都迫切需要新的、更加先进的检测手段和治疗方式。
CRE可引起多部位感染，包括肺部感染、尿路感染、血流和腹腔内感染，其中血流感染（BSI）是其常见且重要的感染表现。近年来，由于侵入性操作的增加，血流感染有增多的趋势。CRE对临床常用抗菌药物耐药性高，治疗方案有限，患者一旦发生CRE血流感染意味着比较严重的预后。 2021年北大人民医院王辉教授发表在Infection and Drug Resistance的一项涉及国内9个省份共18家医院的研究发现CRE血流感染病人30天内病死率为46.2%[2]。国外有研究报道，CRE感染继发的浓毒症患者病死率可达63.8%[3]，远高于其他部位感染死亡率，是一种严重危及患者生命的感染性疾病。
韩国的一项大型研究评估了耐药阴性菌血流感染患者的预后情况，研究结果显示，CRE菌群的血流感染预后特别糟糕，且医院获得性的碳青霉烯耐药革兰阴性菌血流感染相对革兰阳性菌感染预后更差。值得关注的一点是，及时且充分的初始治疗及其合理性是影响CRE菌株血流感染预后的一个非常重要的因素。在临床中预后较差的CRE血流感染患者中，大部分患者面临的问题和困难是初始治疗的不充分[4]。2016年Mayo Clinic开展的CRE所致血流感染患者死亡率的预测模型分析显示，血流感染患者初始治疗的不充分主要基于以下两点导至：
初始治疗是否充分对血流感染死亡率的影响[5] 总而言之，根据目前报道临床数据表明，初始治疗的不充分大概率与患者的不良预后密切相关。基于此，临床需要评估患者CRE感染风险因素，以及时启动经验性治疗。
但初始经验性治疗仍可能存在治疗不充分的情况。如以下案例： 患者，男性，31岁。发热4天，气急1天，于3月2日入院。 实验室检查示：白介素 6大于5000ng/ml，PCT 50ng/ml，血CRP 144 μmol/L，甲流阳性。三四天以后很快气管插管，肺部很快进展。实验室检查(痰涂片、血数字PCR、血NGS)结果提示金黄色葡萄球菌可能，临床给予达托霉素+帕拉西林/他唑巴坦。 到住院第4天，3月7日痰涂片镜检见革兰阴性杆菌胞内吞噬，血数字PCR提示肺炎克雷伯菌序列数很高。考虑CRKP可能性很高，第一时间按照痰涂片和血数字PCR结果，调整为氨苄西林/舒巴坦+多黏菌素B。在积极充分的治疗下，患者体温有所下降，但后续又回到血流感染的状态，结果并不乐观。
由此可见，针对CRE血流感染，即使在初始治疗非常充分的情况下，仍无法改善一部分患者的预后。这是因为往往患者入院后要抢先在报告单之前进行经验性用药，其次针对不同酶型CRE感染治疗方案和对患者的预后有显著不同（如下图）。
KPC和NDM酶型CRE血流感染患者死亡率差异[7]
CRO感染精准化治疗的要素，主要有以下三方面：
2020年11月发表《肠杆菌目细菌碳青霉烯酶的实验室检测和临床报告规范专家共识》第一版，时隔不到两年，第二版专家共识再次发表，可见临床和实验室对CRE的重视程度之高，建立完善的检测和报告指导规范迫在眉睫。第二版共识提到酶免疫层析法是以细菌菌落为基础的检测方法中最快速的检测技术，具有操作简单、快速及结果容易判读的优点[10]。
复星诊断联合法国NG-BIOTECH公司打造的NG-Test®CARBA5碳青霉烯酶检测试剂盒（胶体金免疫层析法），具有无需任何配套仪器设备，操作简单，结果容易判读，准确性高等优点，适用于细菌培养物以及血培养样本CRE碳青霉烯酶酶型快速检测。
CRE血流感染诊断面临诸多困境，如预后差、地区差异明显、诊疗面临挑战等，CRE血流感染初始治疗的充分性和合理性非常重要，治疗过程中需要进行动态评估，以及时启动相关的经验性治疗。未来CRE血流感染治疗进入精准化的时代，需要准确的、时效性的检测手段和抗感染治疗方案。精准医学及抗感染领域需要做好精准的病原体筛选，准确的药敏结果，做好酶型测定以及药物浓度监测，这样才能促进CRE血流感染诊疗更加精准。
参考文献： [1] Zhang, R. et al. Nationwide surveillance of clinical carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) strains in China. EBioMedicine 19, 98-106 (2017). [2] Zhou, C. et al. Bloodstream infections caused by carbapenem-resistant Enterobacterales: risk factors for mortality, antimicrobial therapy and treatment outcomes from a prospective multicenter study. Infection and Drug Resistance, 731-742 (2021). [3] Sabino, S. et al. A cohort study of the impact of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections on mortality of patients presenting with sepsis. MSphere 4, 10-1128 (2019). [4] Huh, K. et al. Impact of difficult-to-treat resistance in gram-negative bacteremia on mortality: retrospective analysis of nationwide surveillance data. Clinical Infectious Diseases 71, e487-e496 (2020). [5] Mun, S. J., Kim, S.-H., Kim, H.-T., Moon, C. & Wi, Y. M. The epidemiology of bloodstream infection contributing to mortality: the difference between community-acquired, healthcare-associated, and hospital-acquired infections. BMC Infectious Diseases 22, 336 (2022). [6] Gutiérrez-Gutiérrez, B. et al. Effect of appropriate combination therapy on mortality of patients with bloodstream infections due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (INCREMENT): a retrospective cohort study. The Lancet Infectious Diseases 17, 726-734 (2017). [7] Seo, H. et al. Comparison of clinical outcomes of patients infected with KPC-and NDM-producing Enterobacterales: a retrospective cohort study. Clinical Microbiology and Infection 27, 1167-e1161 (2021). [8] Satlin, M. J. et al. Impact of a rapid molecular test for Klebsiella pneumoniae carbapenemase and ceftazidime-avibactam use on outcomes after bacteremia caused by carbapenem-resistant Enterobacterales. Clinical Infectious Diseases 75, 2066-2075 (2022). [9] 上海市微生物学会临床微生物学专业委员会, 上海市医学会检验医学专科分会 & 上海市医学会危重病专科分会. 血流感染临床检验路径专家共识. 中华传染病杂志 40, 457-475 (2022). [10] 喻华 et al. 肠杆菌目细菌碳青霉烯酶的实验室检测和临床报告规范专家共识. 中国感染与化疗杂志 20, 671-680 (2020). |
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