IF 82.9《Nature Medicine》：阿尔茨海默病的新兴诊断和治疗方法

异常的淀粉样蛋白沉积发生在阿尔茨海默病发病前几十年，而tau蛋白聚集和积累在新皮质开始，发生在认知障碍发病前几年。针对AD的发病机制提出了“淀粉样蛋白级联假说”，即淀粉样蛋白沉积是导至tau过度磷酸化、纤维缠结形成和神经变性的必要事件。PET成像使研究人员能够测试这两种病理及其时间进程之间的关系。越来越多的证据支持淀粉样蛋白-tau相互作用，特别是由先天免疫细胞和适应性免疫细胞的神经免疫反应介导的相互作用，在AD发病机制中是很重要的(见下图)。小胶质细胞和tau PET在tau病理学的传播过程中密切相关，淀粉样蛋白、tau和小胶质细胞PET阳性的组合强烈预测了未来AD相关的认知障碍。

最近在脑脊液(CSF)和血浆中检测蛋白质的超灵敏方法取得了进展，这些基于流体的生物标志物技术侵入性较小，具有与PET成像相似的灵敏度(如下图)，在检测淀粉样蛋白沉积、tau病理、炎症和变性以及区分AD和其他神经退行性疾病方面具有诊断效用，以及预测未来认知能力下降方面也具有预后价值。

淀粉样蛋白： A ß42单体在不溶性斑块中的优先沉积与细胞外A ß42浓度的降低有关，并且脑脊液中A ß42/A ß40的比值是脑内斑块的敏感和特异性指标，与淀粉样蛋白PET成像结果一致。近年来利用超灵敏方法检测血浆中A ß42和A ß40，血浆A ß42/ A ß40比值与脑脊液A ß42/ A ß40比值和淀粉样蛋白PET状态具有高度一致性。与脑脊液相比，血浆A ß42/ A ß40检测脑内淀粉样蛋白沉积的侵入性更小，更具成本效益。

Tau蛋白：Tau蛋白的可溶性特征及其在脑脊液和血浆中的翻译后修饰正成为检测AD患者淀粉样斑块积累和tau缠结病理和神经病变的敏感和强大的生物标志物。Thr181位点的tau磷酸化是在生物体液中发现的第一个磷酸化表位，FDA已经批准了一项检测脑脊液中pThr181 tau的测试。某些脑脊液pTau的变化发生在聚集性tau病理发生前20年，与淀粉样蛋白沉积平行增加。pThr181、pThr217和pThr231 tau的增加可以准确区分淀粉样蛋白PET阳性和阴性的个体。但迄今为止，还没有发现哪种pTau会特异性地与神经原纤维缠结的数量相关。脑脊液中可溶性“总tau”可能反映了神经退行性病变时tau蛋白的被动释放。然而，AD患者血浆中总tau变化尚未确定，可能是由于血浆中存在来源于外周神经元的Tau亚型。未来的努力必须旨在开发检测与tau/tau缠结(如CSF MTBR tau和tau368/total tau)相关的方法，并且具有足够的灵敏度和特异性。这些标志物反映了大脑中不溶性tau蛋白的积累。

神经炎症：神经炎症最显著的生物标志物是胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)，由星形胶质细胞表达。与健康对照相比，AD患者血浆中GFAP浓度的升高幅度大于脑脊液。血浆GFAP似乎是继发于淀粉样蛋白病理的星形细胞增生的生物标志物，也是目前相对可靠的AD相关生物标志物。生物体液中基于细胞术的检测代表了AD生物标志物的新前沿。从脑脊液和血浆中检测和分离全细胞的能力提供了将遗传和/或转录组特征与各种细胞因子、趋化因子和其他免疫调节蛋白结合使用的机会，以确定AD进展不同阶段的AD特异性免疫系统失调。综上所述，流体性神经炎症生物标志物检测的未来发展有多种令人兴奋的机会，需要继续开发非侵入性方法来测量AD的神经炎症相关病理。

神经功能障碍和神经变性：脑脊液和血浆中神经元表达的结构蛋白浓度升高似乎反映了AD期间突触丢失和神经退行性变。在脑脊液中的突触蛋白中，AD患者神经元NPTX2减少，神经颗粒素和SNAP-25增加。关于神经轴突损伤的标志物，细胞骨架蛋白神经丝轻链(NfL)是各种神经退行性状态(包括AD和正常衰老)的敏感生物标志物。脑脊液和血浆NfL水平在临床前AD中升高，但血浆NfL、淀粉样蛋白和tau病理的关联在痴呆晚期更为明显。

尽管研究报告了目前基于脑脊液和血浆的检测方法的高灵敏度和特异性，但大多数研究可能无法推广到不同的现实世界人群。未来的研究必须旨在评估以生物流体为基础的检测淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性脑病(存在各种合并症)的普通人群的cutoff值的普遍性。

虽然广泛临床应用仍然存在挑战，但基于血浆的A ß42/ A ß40和某些种类的pTau 都反映了淀粉样蛋白沉积的病理变化，在临床症状出现前几年确定AD的发病具有很大的希望。此外，基于生物标志物了解认知正常个体AD进展的异质性和风险将需要继续进行纵向分析，将已建立的AD病理生物标志物与脑脊液和血浆中的新方法进行比较。在未来的临床实践中，AD相关病理变化的检测和管理可能类似于通过基于血液的生物标志物对某些癌症的早期检测和管理，预测未来的认知能力下降和治疗干预的决策。

与抗淀粉样蛋白抗体(导至淀粉样蛋白从大脑中移除)相关的相对较小的临床益处和安全性问题表明，对驱动神经变性的机制的进一步理解对于改善症状性AD患者的预后是必要的。抗a ß抗体lecanemab和donanemab在大型3期研究所有主要和次要终点中表现的临床益处体现了将淀粉样斑块去除作为临床前AD预防策略的可行性。针对Aβ下游或平行机制的其他治疗方法，如抗tau和抗炎策略，也是潜在治疗途径。

与安慰剂治疗相比，β-分泌酶和y-分泌酶抑制剂(抑制单体A ß的产生)在认知方面没有变化或恶化，可能是分泌酶存在多个下游靶点。多种抗Aβ单克隆抗体已经达到3期RCTs (如下表)。在3期试验中，aducanamab的EMERGE和ENGAGE试验证明了靶向作用和脑淀粉样斑块去除。lecanemab在MCl和轻度AD痴呆患者中的Clarity AD试验是第一个明确证明临床疗效的3期试验，18个月后，CDR-SB的认知衰退减缓了27%，多项认知和日常生活活动指标减缓了25-40%。同样，TRAILBLAZER-ALZ2 3期研究报告了与安慰剂相比，donanemab治疗的早期AD受试者出现了认知和功能衰退的减缓。有必要进行长期随访研究，以了解淀粉样蛋白去除对MCl和AD引起的轻度痴呆患者的最大疗效。

但抗淀粉样蛋白疗法也引起了安全性问题，称为淀粉样蛋白相关成像异常(ARIAs)，表现为水肿(ARIA-E)或出血(ARIA-H)或两者兼有。未来的一种策略可能是针对淀粉样斑块的其他成分(如APOE)去除淀粉样斑块病理而不会发生不良事件。

由于AD中神经原纤维缠结病理、神经元低代谢和变性之间存在很强的相关性，Tau是一个有吸引力的治疗靶点。已经提出了针对tau的多种作用机制，包括特异性去除病理性tau，降低tau的产生，通过微管稳定或抑制翻译后修饰来促进tau的生理功能。然而，迄今为止，还没有tau靶向疗法在临床前或早期AD中显示出明确的临床疗效。对这些失败的一种可能的解释是无法减少神经元中有毒形式的tau的积累。下一代抗tau主动和被动免疫策略正在开发中，以靶向由翻译后修饰或位于微管结合区域的抗体表位定义的tau致病性形式。

另一种方法是全局降低tau蛋白表达，例如，使用反义寡核苷酸(ASOs)靶向并降解tau mRNA转录物。在临床前小鼠模型中，靶向tau蛋白的ASO降低了tau蛋白水平并逆转了病理性tau沉积。lb期研究证实了tau ASOs在人类中的安全性，总tau和pTau181呈剂量依赖性减少，目前正在进行一项研究，以确定tau ASOs是否可以减缓轻度AD患者的认知能力下降(NCTO5399888)。

TERM2：一个控制小胶质细胞状态的分子是TREM2, TREM2的激活可以根据AD的病理阶段减轻或加剧病理疾病机制。TREM2功能丧失变异是迟发性AD的危险因素，但在各种动物模型中，TREM2激动剂既能改善也能加重AD相关病理。TREM2激动剂抗体在早期AD的临床试验已经进入2期(NCTO4592874)。

胞葬作用：阿尔茨海默病的治疗策略寻求促进小胶质细胞对淀粉样蛋白病理的激活，未来的治疗药物可能需要促进小胶质细胞胞葬作用（efferocytosis）。最近的一份报告展示了一种通过在吞噬细胞上嵌合抗原受体表达来促进胞葬作用的策略，这表明类似的策略可以用于靶向AD相关病变的清除。

APOE：另一个影响小胶质细胞对AD病理反应的治疗靶点是APOE。APOE在星形胶质细胞和小胶质细胞中的表达均影响cross-talk，从而协调对AD病理的先天免疫反应。从星形胶质细胞和神经元中选择性去除APOE可防止tau介导的神经元损失，在神经退行性病变前降低APOE可减少脑损伤模型中的神经元丢失和脑萎缩。旨在减少APOE表达的治疗策略可能在调节导至淀粉样蛋白和tau介导的神经退行性变的神经炎症反应中最有效。

外周免疫系统成分：多种外周免疫系统成分也正在成为AD药理学靶点。血管内皮生长因子c联合治疗小鼠以改善脑膜淋巴血管功能和引流，提高了抗淀粉样蛋白抗体对淀粉样斑块的清除。阻断适应性免疫反应——包括T细胞浸润以及这些细胞与小胶质细胞的相互作用——在tau介导的神经变性小鼠模型中阻止了神经变性。最后，治疗干预的可能目标也可能是肠道微生物。调整肠道微生物组可以减少淀粉样蛋白沉积，并且肠道细菌的缺失可能通过神经免疫机制强烈保护动物免受神经元丢失。总之，针对AD不同阶段的多细胞神经炎症途径有多种候选治疗方法，其中许多机制值得与抗淀粉样蛋白疗法联合研究。

生物标志物开发和治疗靶点的额外机会，不只是淀粉样蛋白、tau蛋白和神经炎症(如下图)，还包括脑血管疾病、o-synuclein聚集(称为路易小体)、TDP-43和TMEM106B聚集。这些病理可能独立地导至认知能力下降并导至AD发展的异质性，可以作为未来的治疗靶点。

中枢神经系统细胞类型之间的复杂相互作用越来越受到重视。单细胞测序技术的进步已经确定了AD进展过程中的功能失调途径，如炎症和免疫反应、蛋白质稳态、DNA损伤和细胞衰老、脂质代谢受损、脑血管损伤。空间转录组学与组织病理学分析相结合，转录组学和染色质可及性等多路测序技术的进一步发展，均有助于确定新的治疗靶点。

许多功能失调的分子和细胞途径受到遗传和生活方式因素的影响。预防这些细胞功能障碍的生活方式干预(如体力活动或饮食改变以降低高血压和糖尿病风险)有助于延迟高达40%的AD病例。总之，对驱动AD发病机制理解不断提高，将有助于通过鉴定新的AD生物标志物、治疗靶点和生活方式干预来改进未来的治疗策略，以改变这种多细胞疾病的病理。

在基于流体的疾病病理生物标志物方面的突破以及lecanemab和donanemab的临床疗效的证明是AD领域期待已久的结果。然而，这些结果只是改变阿尔茨海默病临床护理的第一步。为全球5000万AD患者了解和实施疾病识别和治疗的最佳策略仍然存在重大挑战。

展望其他医学领域，肿瘤学领域为未来的阿尔茨海默病治疗提供了一个目标，在这个领域，对个体肿瘤生物学的深入分子理解与无数的治疗选择相结合，为基于精确医学的方法提供正确的药物或药物组合，在正确的时间为正确的人提供正确的药物。对于临床医生来说，优先处理症状和治疗选择，以提高老年痴呆症晚期的生活质量，将是很重要的。

总的来说，我们对了解阿尔茨海默病的细胞和分子机制的持续进展持乐观态度。发病机制、反映这些病理的生物标志物的发展以及测试治疗效果的随机对照试验的结果将继续朝着预防和治疗AD的有效策略发展。