克隆性造血（CH）是指突变造血干细胞和祖细胞（HSPC）的克隆扩增，可使患者罹患血液系统恶性肿瘤的风险增加。最初，科研人员通过检测是否存在X染色体失活来识别克隆性扩增；随后有研究揭示，造血细胞亚群中存在镶嵌染色体改变（mCA），包括X（LOX）和Y（LOY）染色体的频繁丢失。近年来，在非血液系统恶性肿瘤患者的外周血中，人们也检测突变VAF≥2%的CH，并将其定义为不确定潜能克隆性造血（CHIP）。 不同类型CH的发生频率和细胞适应度也存在不同。已有研究表明，mCA和CHIP突变可对血液肿瘤易感性产生累加影响，涉及原发性血液恶性肿瘤的总体风险，以及治疗相关髓系恶性肿瘤。目前，已有许多大型研究揭示了胚系遗传变异如何增加罹患CH的风险，但尚未有研究分析导至共存事件的胚系因素或导至CH风险的造血生物学机制。
研究团队首先整合了482,378名UK Biobank参与者的序列和基因型阵列数据，分析了不同类型CH之间共享的遗传结构（genetic architecture），包括LOY、LOX、mCA、CHIP以及拷贝中性杂合性缺失（cnLOH）等（图1）；并探究了其与胚系易感性变异的关系，以便发现共有的元素；最后，通过全基因组关联研究（GWAS）对不同类型CH进行汇总统计，计算性状之间的两两遗传相关性（Online Methods）。
基于高清晰度似然（HDL）方法，研究团队在LOY和LOX、LOY和MPN、常染色体mCA和MPN 、CHIP和MPN之间观察到正遗传相关性。进一步，使用连锁不平衡评分回归（LDSC）重复上述遗传相关性分析，同样观察到LOY与LOX和MPN之间存在正遗传相关性。常染色体mCA和MPN、CHIP和MPN之间的遗传相关性也与HDL结果一致。
接下来，研究团队对上述UK Biobank参与者进行分析，调查了不同CH类型之间的校正表型关联（图2）。结果显示，所研究的每种CH类型均显示出与年龄的强正相关；LOY和MPN之间呈现负表型关联，这与遗传相关性方向相反；常染色体mCA与LOY、LOX、CHIP和MPN之间呈正表型关联。此外，CHIP与MPN呈正相关、与LOY呈负相关，其中DNMT3A和TET2突变是CHIP和LOY之间呈整体负相关的主要原因。 研究团队检查了常染色体mCA事件个体的细胞比例和CHIP突变个体的变异等位基因频率（VAF），观察到常染色体mCA事件细胞分数较高的个体（即携带体细胞事件的细胞比例较高），更可能存在LOX、CHIP和MPN ；较高的常染色体mCA细胞分数与LOY呈负相关。CHIP突变VAF较高（即较高克隆分数）的个体，更可能具有常染色体mCA和MPN，LOY发生率较低。 不同CH类型共存的分析结果显示，在439名患者中，CHIP突变和常染色体mCA显著地同时发生。研究团队对上述患者进行深度评估，观察到在TET2、DNMT3A和JAK2位点，CHIP和mCAs共出现并有重叠，其中CHIP突变先于常染色体mCA获得。此外，与仅携带CHIP突变的个体相比，携带重叠CHIP和常染色体mCA的个体具有更高的CHIP VAF，其未来发生淋巴、髓系恶性肿瘤的风险也更高。
研究团队利用CH性状之间共享的遗传结构来确定与MPN相关的新位点（图4）。首先对GWAS（MTAG）进行了多性状分析，通过利用LOY和TL（Online Method）共享遗传结构，以提高识别潜在MPN相关信号的能力。结果显示，共鉴定出25个具有全基因组意义的MPN位点，其中15个位点以前未被发现与MPN相关。 随后，研究团队使用一种补充方法，通过与LOY、白细胞端粒长度（TL）和MPN相关的全基因组显著位点进行共定位分析，发现12个LOY基因位点与11个基因共定位于MPN；TL的5个主要SNP与MPN共定位并映射到4个基因上。虽然新发现的MPN风险位点还需验证，但上述结果表明，利用相关疾病或表型信息可获得与血癌风险相关的新遗传和生物学见解。
综上所述，研究团队利用大规模遗传和表型数据进行了首次系统分析，以检测所有CH类型之间的关联。该研究结果强调了潜在机制中的相似性及关键差异，特别是在造血功能的不同方面。不同CH类型共同的核心途径包括细胞分化、DNA修复和细胞周期调节，其有助于CH类型的产生和克隆扩增。总之，该研究详细表征了CH的具体特征，对这些特征进行研究有助于提高可检测CH对疾病风险的效用。 ·END· |
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