Illumina左手“小甜甜”，右手“牛夫人”？
2023-8-1 11:42|
编辑: 归去来兮|
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评论: 0|来源: 循因缉药 | 作者:星海领航员
摘要: 业界基本上都知道，Twist Bioscience是Illumina的小甜甜。
业界基本上都知道，Twist Bioscience是Illumina的小甜甜。
毕竟，当年的Twist Bioscience正是Illumina孵化。
不仅如此，Illumina还“扶上马，送一程”。
2022年11月2日，Illumina就跟Twist Bioscience签订了合作协议，把Twist的外显子捕获产品通过两家双品牌的形式推向了市场。
如果这都不算爱… 不过，今天小甜甜似乎换了主角。
2023年7月25日，Illumina发布公告，宣布与Pillar Biosciences结成合作伙伴，共同推动癌症个性化治疗。其核心就是，将Pillar的肿瘤检测套件利用Illumina的品牌影响力和渠道推向市场。Pillar作为一家试剂研发公司，可以提供个性化的肿瘤检测Panel设计、生产和分析流程，其专利的SLIMamp技术是一种独特设计的多重PCR体系（稍后介绍）。作为同样提供肿瘤检测Panel订制服务的Twist，此时想必是心里一惊，糟糕，难道要变成牛夫人了？在对照了两家的具体情况之后，我们发现，其实并不能这么说。实际上，Pillar和Twist看起来都是Illumina的小甜甜，而且Illumina很可能会继续增加小甜甜们的数量。我们先来看看Pillar，然后再看下其中逻辑就大概能明白了。Pillar成立于2014年，总部位于美国波士顿。创始人有3个，并不是Crunchbase上的2个。分别是Gang Song（宋钢，CEO）、Zhaohui Wang（王朝晖，CSO）和Chengzhong Zhang（Advisor）三位华人博士。不过，随着公司发展，宋钢博士的CEO位置已经交给了Randy Pritchard，目前仅担任董事会主席一职。自成立以来，Pillar已经差不多融了6000万美元以上，投资方包括真格、ORI Capital等。另外，Pillar在国内也有独立运营实体，那就是位于上海的真固生物/真固医学检验所。那么，Pillar的技术和产品有什么独特之处能被Illumina这样的巨头看上呢？提到Pillar，就不得不提到该公司专利的SLIMamp技术，也就是Stem-Loop Inhibition-Mediated amplification（不会翻译）。该技术是一种特殊的多重PCR技术，能够在单管内通过多重PCR实现多个目标区域的扩增，利用独特的设计，使得重叠区域的扩增子形成一个茎环的结构，进而阻止了其进一步扩增，提高了产品的性能。想象一下，一个目标区域我们设计了两对引物，既F1/R1和F2/R2。原本我们是想要F1->R1和F2->R2这两段，然而事与愿违，往往还有F1->R2和F2->R1这两段“第三者”的干扰。F1->R2由于长度长，扩增效率低，而且也全部覆盖了我们想要的区域，其实问题不大。关键在于F2->R1这一段短片段，不仅扩增效率高而且覆盖区域不够。Pillar的办法很巧妙，那就是在R1后面加上一段与F2互补的序列。这样，一旦出现F2->R1这样的片段，它就会自然“内卷”成一个茎环，把自己活活“内卷死”，自然也不能继续“第三者插足”了。理解了SLIMamp技术，我们再看下Pillar的产品。其产品主要由IVD试剂盒和实验室试剂解决方案两种。目前，Pillar的onco Reveal Dx Lung and Colon Cancer Assay试剂盒已经在2021年获得了FDA的批准。该试剂盒用于KRAS和EGFR两个基因的突变检测，适用的样本为组织样本。除此之外，Pillar还构建了一系列的用于实验室使用的NGS panel，包括用于实体瘤、血液瘤、MSI等多基因检测panel。不过，Pillar解决了多重PCR技术的一个问题，但是没办法彻底解决另外一个问题，那就是检测区域/基因没办法大幅度扩展。可以发现，Pillar基于SLIMamp的panel基本上都受限于几十个基因的水平（50左右），没有超过100个基因的产品出现。这就是此前提到的，Twist不会成为牛夫人的原因之一。另外，由于ctDNA的片段随机问题，用多重PCR来检测也是很难保证检出率。当然，也会有朋友杠，人家Pillar也有MRD解决方案好么，MRD不就是检测的ctDNA么？采用tumor-informed策略下，我们选择的位点是固定的且少量的，即便ctDNA的片段是随机的，那么就几乎可以穷尽这个随机性。所以，在目前这个生物学界就没有完美的方法学，每一种方法都有局限性和弱点，Twist的捕获法仍然有不俗的应用价值。这也就是我们此前提到的，Twist不会成为牛夫人的原因之二。事实上，Illumina对于上下游的提携一直在进行，真正的“小甜甜”早就被“金屋藏娇”。比如，2020 Illumina与病原检测公司IDbyDNA达成了合作协议，转头2022年就把它给收购了。而Pillar和Twist都只能算“小甜甜”，既然如此，多点必然也无所谓。要知道，建构于NGS之上的应用还是非常多的，比如蛋白组学的SomaLogic，也是“小甜甜”之一。只不过，同样的应用领域内没有搭上Illumina这个巨人顺风车的企业又该怎么办？岂不是都成了牛夫人？其实倒并不用过于担心，首先NGS领域并不是Illumina独霸天下，还是有不少的新来者。比如美国Element、Singular、Ultima，又比如国内的MGI华大智造、真迈、赛陆等等。顺风车也不少，搭不上Illumina换一个搭搭试试，也许还很match。其次，也并不是所有的客户都需要Illumina提供这种上中下游全打通的一站式服务。
最后我们总结一下，Pillar与Illumina的合作对于双方肯定都是有利的，但是并不意味着其他的合作伙伴诸如Twist就此“失宠”。Pillar的SLIMamp技术我们也有了比较直观的理解，也知道了没有搭上Illumina的顺风车并不意味着其他玩家都成了“牛夫人”。最后放个小彩蛋，其实Illumina和Pillar早在2017年就搞过一个合作。只不过，彼时看起来是Pillar更需要Illumina，而此时看起来似乎Illumina更需要Pillar。
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