图片摘自贝瑞官方推文，侵删 提炼关键点：联合二代测序+三代测序技术，研发一套将现行的多种新生儿疾病筛查项目“一揽子”解决的新筛查方案。 在此前，已有多家医院开展新生儿基因筛查项目；2022年，首个《中国新生儿筛查专家共识：高通量测序在单基因病筛查中的应用》发表在杂志《World Journal of Pediatrics》上。 新生儿基因筛查的临床应用，似乎比我们想象中走得更快。 两个值得我们讨论的问题：
新生儿基因筛查， 旧市场中的新变量 新生儿筛查，指“在新生儿期（胎儿娩出母体并自脐带结扎起，至出生后未满28天）对严重危害新生儿健康的先天性、遗传性疾病施行的专项检查，以达到早期诊断、早期治疗的目的，避免患儿机体各器官受到不可逆损害。新筛是出生缺陷三级防控体系的最后一道关口。 以最常见的苯丙酮尿症（PKU）为例，PKU患儿出生时表现正常，多在3-6个月出现智力发育落后、行为异常等症状。若新筛确诊，患者在出生后2-3周开始治疗，预后较好。干预时间越早，疗效越好。 新筛市场，并不是一个全新的市场。 早在1981年，在陈瑞冠教授的带领下，上海新华医院就在国内就率先开展了新生儿筛查，2002年又率先在国内开展串联质谱法（MS/MS）新生儿筛查。40余年的发展，中国已构建起了覆盖全国的新生儿筛查网络，人群覆盖率已达98%以上。
图片摘自上海交大附属新华医院-顾学范教授课件 目前的新筛病种存在区域差异，我国大部分地区主要通过酶联免疫测定法等传统方法对2~5种高发遗传代谢疾病进行筛查，常见如“两病”筛查：苯丙酮尿症（PKU）、先天性甲状腺功能减低症（CH），有条件的区域增加了先天性肾上腺皮质增生症CAH、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症G6PD等筛查。 串联质谱技术的应用，大大拓展了新生儿遗传代谢病筛查的种类。利用MS/MS，可一次检测新生儿滤纸干血片中30-50种氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱的水平，筛查氨基酸代谢障碍、有机酸血症及脂肪酸氧化代谢障碍等数十种遗传代谢病。 随着基因检测技术的发展，国内已有不少医院开展单病种新生儿基因筛查项目，常见的如耳聋、地贫、DMD、SMA等项目。最近几年，基于NGS的多病种联合的基因筛查技术也逐渐走向临床。 相较传统的新筛技术和单病种基因筛查，基于NGS的多病种基因筛查技术，可实现一次筛查数十种至数百种遗传疾病，大大提高了筛查效率。 回顾国内新筛40余年发展历史，正是一部以技术革新驱动应用发展、目标疾病不断扩展的历史。 浙江省儿童医院赵正言教授曾如是说，新生儿疾病筛查有四大里程碑： 第一个里程碑：美国Guthrie教授发明了用滤纸血片采集新生儿足跟血，进行苯丙酮尿症的筛查，开创了新生儿筛查的历史； 第二个里程碑：1970's，Dussault教授和Naruse教授分别发明了滤纸血斑测定甲状腺素（T4）和促甲状腺素（TSH），进行新生儿先天性甲状腺功能减低症的筛查； 第三个里程碑：串联质谱检测（MS/MS）技术，可一次检测氨基酸和肉碱等40多种指标，同时筛查出氨基酸、脂肪酸、有机酸代谢异常等50余种遗传代谢病，大大提升了筛查效率； 第四个里程碑：新生儿基因筛查，随着基因测序技术快速发展、医学遗传学研究不断深入，以及治疗遗传病的新药不断涌现，越来越多的由基因变异引起的遗传性疾病需要进行基因筛查。 02 新生儿基因筛查， 会对原有新筛市场造成冲击吗？ 新筛市场，质谱为王。 目前，欧美等国已将串联质谱MS/MS新生儿筛查列为法定项目，覆盖率接近100%。我国于2002年开展这一项目，目前国内已有百余家新生儿筛查中心采用串联质谱法进行多种遗传代谢病筛查，整体覆盖率约60%。
图片摘自上海交大附属新华医院-顾学范教授课件 一个直接的问题： 多病种新生儿基因筛查，是否会对串联质谱新生儿筛查产生冲击？ 不会。 为什么？ 目前两者并非是竞争-互为替代关系，而是互为补充；进一步地，两者联合可以有效提高新生儿遗传病的筛查效率。 就串联质谱法而言，目前仍存在一些局限性： （1）尽管一次性筛查病种普遍多达40余种，但相较数千种遗传罕见病、数百种可干预遗传病，在病种上仍显不足； （2）例如严重联合免疫缺陷病、脊髓性肌萎缩症等疾病没有特异的代谢物，无法通过生化方法对疾病进行早期筛查，只能在临床症状出现后再进行基因检测，会延误最佳治疗时期； （3）MS/MS筛查的疑似阳性患儿，需要基因确诊，复诊确诊过程延长了诊断窗口期，影响了干预效果。 而基因检测，原本作为串联质谱法初筛阳性的二级诊断手段，现在放到了与串联质谱并行的位置，有其独特的优势： 但也有研究表明，对于部分先天性代谢异常，单独的基因筛查的灵敏度、特异性也不足，无法作为主要唯一筛查手段；同时，基因检测的结果解读，在新生儿期可能无临床表型作为依据，需结合传统新筛生化检测结果进行综合判断。 所以两者互补，可以并行筛查，不需要掰手腕。 既然不是敌人，还可以协同作战，那么基于NGS的多病种基因筛查技术，就不用打压原有技术以获得市场，所遭遇的来自传统力量的攻击自然会小很多。 国内外普遍的共识是，代谢组学技术与基因组学技术的结合是未来的新生儿疾病筛查的主流方向。 所以相较传统新筛，多病种新生儿基因筛查，拓展的是一个完全的增量市场。正是这样一个完全的增量市场，值得期待。 另一方面，多病种新生儿基因筛查的技术的普及，会对单病种新筛市场（如耳聋、地贫、SMA等基因筛查项目）造成冲击吗？ 显而易见，两者之间有重叠。 若多病种基因新筛项目完全覆盖或超过了单病种基因筛查的所有突变位点，单从技术层面而言，前者能实现对后者的完全替代； 且在实际应用中，由于检测项目的不同，常发生新生儿足跟血反复采集的现象，给临床医护的工作带来一些挑战；而多病种新筛项目，将多种方案聚拢在一起，简化了工作流程，也减少了新生儿父母的焦虑情绪； 而对于一些NGS无法覆盖或检测效能不高的变异类型，基于特定检测技术的单一病种基因筛查项目，仍有较大生存空间。这也是为什么贝瑞把三代长读长测序技术引入遗传病检测的原因之一。（参考 📎先驱还是先烈，三代测序临床商业化的勇敢者游戏）。 所以，再回头看看，就能理解贝瑞这一次动作背后的、基于临床价值的支撑逻辑： “联合二代测序+三代测序技术，研发一套将现行的多种新生儿疾病筛查项目“一揽子”解决的新筛查方案。” 这是基于现行常见的NGS新筛项目的再升级、再迭代：
03 新生儿基因筛查， 会成为下一个“NIPT”吗？ 成为类似NIPT的现象级产品，意味着什么？ 百亿市场、对传统检测体系的重大革新、医疗价值与社会价值的巨大贡献，从而助力企业大步向前。 新生儿基因筛查，与NIPT同属出生缺陷的三级预防体系，两者具有很多相似性：
那么，这是否就意味着新生儿基因筛查，可以复制NIPT的成功？ 在📎 NIPT启示录：一款NGS爆品的诞生与终章 中，笔者曾提到NIPT的几个成功要素，回顾一下：
我们以同样的逻辑，套用新筛的市场，多病种新生儿基因筛查，是否具备同样的要素？
所以，总的来看，多病种新生儿基因筛查在一定程度上具备复制NIPT成功的可能性，但相较NIPT，其产品形态仍较为复杂，具体表现在其覆盖病种众多，遗传咨询、后续诊疗面临的挑战较大。 新生儿基因筛查远不止基因检测本身，更在后续遗传咨询、诊治、随访，更在是否能建立与之相适应的诊疗闭环。如只有筛查无后续诊断、干预措施，筛查只会毫无意义。 这一点，从新生儿基因筛查中“疾病与基因的纳入原则”就可以体现：
有意识控制纳入筛查体系的疾病、基因的种类和数量，从而提高了报告的确定性，降低了遗传咨询难度，更有利于后续的大规模普及；这也在一定程度上减少了因各种“意外发现”导至的医学伦理问题。 挑战不止这些。 产品的临床注册、原推广渠道与新产品渠道的差异、市场接受度与医患教育、卫生经济学评价等，这些都是更现实的挑战，也非一日之功。 这是贝瑞、华大、博圣等众多厂家在前进中必然会遇到的问题。 04 总结 回顾前3部分， 01，40余年的新筛发展史，就是一部技术革新驱动应用发展的历史，是一部新筛疾病范围不断扩展的历史，拥抱新技术带来的积极变化，拥抱趋势； 02，新生儿基因筛查，并非以一个破坏者身份进入，所以并不会对传统新筛市场带来重大的冲击，而是带来一个全新的增量市场； 03，新筛与NIPT有诸多相似之处，一定程度上具备复制NIPT成功的可能，但仍然面临遗传咨询、注册报批等诸多挑战。 往往就是这样，技术发展解决了一部分老问题，同时也会带来新的问题，这些新问题，也只能在进一步发展和实践中得到解决。NIPT如此，基于串联质谱的新筛也如此，所有新技术的临床应用概莫能外。 那么，如何加速这一过程？中国的串联质谱新筛已经走了20年，覆盖率才到60%。 贝瑞基因的这一次大的动作或许能给我们答案。 除了以科研带动商业方面的考量，一项大型前瞻性多中心临床研究，显然是最好的为项目实施积累证据、为项目运转模式积累经验的过程。老牌厂家的高举高打与稳健步伐，仍是值得学习的样板。 NGS临检市场，人人都在期待下一个NIPT。但与其在一旁观望、踟蹰不前，不如躬身入局，以扎实的行动再造“NIPT”。 这一次，希望大家能成功。 篇外语：
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