30分Nature子刊必看文章！结核病诊断亟需转变！

在新冠肺炎大流行之前，2019年估计有1000万人患有结核病。其中，710万人被诊断，留下290万人的诊断缺口。疫情对结核病服务产生了毁灭性影响，诊断缺口扩大到420万。2021年，在估计1060万结核病新感染患者中，只有640万人被诊断。十多年来，结核病的估计发病率和结核病导至的死亡率首次增加。

近日，一组来自加拿大、美国、印度的研究团队在杂志Nature microbiology上发表了一篇题为“Transforming tuberculosis diagnosis”的评论文章。在这篇评论中，作者确定了七个关键的转变，是改变诊断结核病的方式所必需的。作者认为，现在需要借助新冠肺炎大流行所创造的机会来采取行动，呼吁全球结核病界紧急实现这些转变。

几十年来，结核病项目一直依靠痰涂片显微镜作为一线检测手段。显微镜检查有许多局限性，包括灵敏度低和无法检测耐药性。显微镜检查在部分患者中表现不佳，且需要复杂的质量保证系统来保持性能。此外，显微镜的成功取决于操作者，并且依赖于高质量的标本。与痰涂片显微镜相比，分子检测更准确，可以减少诊断延迟，并可以检测耐药性。快速、去中心化的分子检测与其他手段相结合，可以解决交付障碍，每次检测的成本仅略有增加。

尽管世界卫生组织（WHO）建议将分子诊断作为首选的一线检测选项，但2021年所有报告病例中只有38%在初始诊断时使用WHO推荐的快速分子诊断进行了检测；其中仅63%得到了细菌确认；在这群细菌确诊的结核病患者中，仅70%接受了利福平耐药性检测。

各国如何从显微镜转向分子诊断？在新冠肺炎大流行期间，各国将分子检测能力扩大到前所未有的水平。现在应该重新利用这一基础设施来诊断结核病和其他传染病。

2023年，WHO发布了《WHO标准：普及结核病诊断路线图》，其中建议“在所有地区的所有设施中，结核病诊断算法要求使用世界卫生组织推荐的诊断方法作为所有推定结核病患者的初始诊断测试，包括艾滋病毒感染者、儿童和肺外结核患者”。为了帮助各国达到这一标准，WHO路线图提供了可用于评估进展的促成因素、解决方案和基准。

研究表明，肺结核患者需要经过漫长的寻求护理的途径，在确诊之前需要多次就诊。有研究报告称，初级保健提供者不愿意在初次咨询期间进行微生物检测。集中检测导至周转时间长，并在级联护理过程中失去随访。在缺乏简单的POCT的情况下，初级保健提供者更喜欢用广谱抗生素和其他非特异性疗法对患者进行经验管理，有助于立即缓解症状。分散的POCT测试将使诊断和治疗决策能够在第一次患者咨询中做出。

集中检测在现有基础设施、成本和高通量方面带来的优势意味着，可能需要这些检测来扩大耐药性检测和系统筛查工作。鉴于POCT和集中检测的互补价值，各国将需要依靠混合检测解决方案来扩大检测服务的覆盖面和患者的可及性。

各国如何引入分散的POCT测试？新冠肺炎疫情导至小型化、简化、低维护的分子平台出现重大创新，这些平台可以分散并用于初级卫生诊所或家庭。目前正在努力评估这种肺结核POCT技术，特别是与非痰样本相结合，这可能对患者和提供者更方便。

单一疾病检测有局限性，此外多发病率也很常见。由于分子检测可以检测多种传染病，实施分子检测可以同时进行各种检测，例如结核病、艾滋病毒载量、SARS-CoV-2、性传播感染、呼吸道合胞病毒、流感和HPV等。

为了支持各国向多病种检测过渡，世界卫生组织制定了一份基本诊断清单，并鼓励各国制定自己的国家基本诊断清单。该清单可以为全民健康保险福利计划提供信息。一些国家正在投资优化诊断网络，以巩固、整合和优化疾病领域和整个卫生系统的实验室服务。世界卫生组织（WHO）、联合援助（Unitaid）和全球基金（Global Fund）等组织都推动了多疾病测试，以优化资源。

新冠肺炎疫情使人们认识到，简单、易于收集的样本对于扩大检测和病例发现至关重要。对幼儿、艾滋病毒感染者或其他一些患者来说，收集痰液尤其困难。因此，结核病检测必须超越痰，转向更容易收集的非痰标本，包括舌拭子、尿液或生物气溶胶。

数字胸部X光片，结合人工智能软件进行判读，目前是WHO认可的选项。开发价格合理的便携式数字X射线系统可能会产生巨大影响。咳嗽和肺部声音记录正在被探索作为结核病筛查的数字生物标志物。非痰标本，如口腔拭子和尿液，可能更容易进行更简单的标本处理，步骤更少，无需额外的设备，减少复杂性和成本。使用具有更简单样品处理需求的样品可以降低分子分析的成本。

各国如何向无痰样本过渡？在非粪便样本中，舌拭子似乎最有希望，但尚未有证据支持世界卫生组织的指导。迫切需要协调、多中心的验证试验，为政策制定提供证据。对于其他样本，包括高灵敏度尿液抗原检测、人工智能咳嗽和肺部声音算法以及生物气溶胶采样，持续的研发和资金支持至关重要。

结核病检测主要依赖于在卫生机构寻求治疗的有症状人群中的被动病例发现。全球流行率调查报告称，痰阳性结核病病例中有一半是无症状的，但可能在结核病传播中占相当大的比例。为了检测未确诊的症状性结核病，并针对亚临床结核病，需要积极的病例发现方法。

各国如何实现这一转变？世界卫生组织发布了系统筛查指南，尽管这些指南在LMIC中实施成本高昂且具有挑战性，但仍在努力确定新的积极病例发现模式。不太清楚的是，这些筛查方法中哪一种最具成本效益。在新冠肺炎大流行期间，各国采取了许多方法，使检测更接近人们生活和工作的地方。我们需要探索类似的结核病治疗方法，并惠及公共和私营医疗部门的人们。

结核病诊断政策的大部分证据基础都集中在检测的准确性，即敏感性和特异性上。虽然准确性至关重要，但人口覆盖率和产量也很重要。对更多的患者进行检测，尤其是在疾病的早期，即使检测只是中度敏感，也可能产生更多的病例。尽管新冠肺炎抗原测试不如分子测试敏感，但快速测试使公民能够以前所未有的规模进行自我测试。简言之，如果一种灵敏度较低的测试能够覆盖更多的人群，那么它仍然非常有用。

这种转变如何发生？除测试准确性外，指南制定小组还必须考虑人口产量和公共卫生影响的证据。一旦确定了准确性，就需要实用的试验和实施科学来衡量人口产量。各国需要在病例发现的公共卫生必要性和诊断准确性的临床必要性之间取得平衡。当临床怀疑仍然很高时，必须保留更敏感的诊断方法或经验治疗作为次要测试选项。

新冠肺炎疫情表明，拥有疫苗生产能力的国家最终获得了更高的疫苗覆盖率。多样化的制造业被认为是应对疫情的关键。

如何让测试变得更实惠？诊断制造业的技术转让和多样化可以减少LMIC对捐赠的依赖。多样化的制造业有助于克服垄断，从高收入国家生产的高成本、低产量的产品过渡到低成本、高产量的低成本产品。正如不同制造商生产的价格合理的聚合酶链式反应试剂盒有助于在许多国家扩大对新冠病毒检测一样，我们也需要这种价格合理的分子检测试剂盒来检测结核分枝杆菌。对于结核病负担高的国家来说，依赖富裕国家的高价产品不是一种可持续的战略。

结核病检测方面的巨大差距在疫情期间变得更加严重，已经造成了生命损失，加剧了传播，并破坏了结核病护理和控制方面多年的进展。这里描述的七种转变可能是真正的变革。他们可以缩小诊断差距，诊断更多的人，从而实现结核病治疗，从而减少结核病在社区中的传播。

这些转变是相互联系的，最大的影响将来自它们的整合。一个简单的无痰样本，再加上一种负担得起的多疾病POCT分子技术，在分散的环境中部署，将接触到更多的人群，缩小病例检测差距，并在人群层面遏制结核病传播。随着政治关注、资源和机会被疫情准备和应对以及全民健康覆盖议程所释放，现在是进行这些转变的时候了。