【冯仁丰】实现参考物质互换性的研讨

临床实验室有个梦：一个病人新鲜样品，无论在何时何地、无论什么实验室、使用什么检测系统，得到的检测结果是相同（可比较）的。为此，临床实验室一直在努力实现检测标准化。

上世纪50年代，美国临床化学学会发表系列标准方法，但很快就改为“推荐方法或建议方法”。因为所有检测方法在发展，固定经典老方法为标准方法后，将会对临床实验室方法学发展产生限制。

随着临床实验室自动化的发展，实验室的很多概念和观点，出现了前所未有的改革。基质和基质效应是自动化引入后的最大问题。自动化必须使用校准品，形成检测系统。上世纪90年代，各地区广泛开展室间质量评估的结果如何正确评估？临床实验室每天使用的校准品、控制品、室间调查样品等，尽管都使用人血清制备，但为了稳定和使用方便，均被加工处理，使得它们的基质发生了变化，与病人样品间产生了明显差异。因此，不可使用所有实验室上交的调查结果均值，作为调查结果的靶值！美国CLIA’88法规质量评估使用了“对等组”的评估方法。

为了让临床实验室有更多可用的“标准”物质或参考物质，推动临床实验室标准化，多年里，国际上确认了较多的参考物质。问题是，这些参考物质，很多也来自人血清制备。这些参考物质也属于“处理过的”物质，它们与新鲜人样品具有不可克服的基质差异。使它们被常规检测系统检测结果，在量值上与人样品的检测结果，不具有互换性。

2018年．国际临床化学联合会（IFCC）邀请美国知名临床实验室专家Dr.Miller与一些专家一起，形成了进行互换性评估的方案，写了三篇重要文章。即如何进行互换性评估实验。评估参考物质互换性不简单，下结论更困难！

互换性可以规范地定义为，互换性是参考物质的性质，参考物质被检测的值，与具有代表性的临床样品被检测的值，在2个或更多个相同被测量的检测程序间，具有相同的关系。

大多读者理解这个定义要求一些思索 -- 以每天习惯的语言来说，它可以别叙述为，某个参考物质的性质，指示了该参考物质与典型的临床样品，对规定的某个被测量的检测程序内具有模拟相似的特性。如果某个参考物质与临床样品在2个检测程序间的以相同方式表现，则如果这些程序可溯源到参考物质的，它们应对临床样品给出等同的结果。

特别是，Miller等的文章，提供了为互换性评估实验设计的关键要点，包括相应选择各个临床样品、实验混合的临床样品、包括在评估中检测程序的限定条件、建立确定某个参考物质是可互换的指标，即对所有检测程序是一样的。

享有参考物质互换性的重新评价的途径，在以往没有做过、或是不恰当地做了。它将不再问是否某方法是可溯源的；溯源性必须是到某物质，展现了可互换到具有的真值。

可互换的参考物质将单靠自己来实现患者结果的等同是不够的；有时候不同的检测程序将不是检测相同的东西，结果的等同没有1个或更多的方法的再次系统地阐述，将是不可能的。

无论如何，完整理解互换性和这里叙述的原则应用，将代表了依赖实验室结果走向更一致的临床决定和患者的显著步骤。

后来，Miller被ISO邀请，主持改写ISO 17511第二版文件。这个文件全面地叙述了临床实验室、体外诊断厂商、室间质量评估提供者等，为实现校准品、正确度控制品、和人样品设定值建立计量溯源性要求，做了非常全面详尽的描述。是一个现今临床实验室最有价值的文件。

如何在临床实验室的检测结果具有溯源性？在以后很长的时间来，几乎没有看到Miller博士更多的文章。

今年1月，我看到了CCLM上，他写了“克服参考物质和法规管理影响全球医学实验室检测结果标准化的挑战”文章。阅读后方知，全世界要实现溯源性，一个病人样品得到全世界相同结果的问题，有许许多多的挑战！主要的问题是：适应目的的以基质为基础的认证参考物质（CRM）的可用性，和为管理评审国家间差异的要求。

为此，2021年12月国际上举行了研讨会。由IFCC的科学部、国际临床实验室结果协调联盟（ICHCLR）和JCTLM组织。有来自65个国家的约400名参加者。集中关注这两个挑战，形成了改进实践的建议。

参加者同意，标准化被测量的优先次序，应依据在临床途径中对医学决定的影响。确保具基质CRM为更多的被测量可用，将使得更多实验室检测适应校准的等级。实验室检测的管理很重要，以确保为人群服务的安全和有效性。因为管理是国家或地区特定的，厂商必须提交重新校准的改变，使标准化的结果为某个检测系统上市在所有领域的管理审核。

临床实验室标准化需要在所有关联者间的合作和规划。应进一步发展全球协作，形成确定被测量标准化的优先次序，和协调全球产生和供应CRM。在实施重新校准达到国际上标准化结果时，需要更统一的监管提交要求。

检验医学溯源性联合委员会（JCTLM）在网上数据库内列出了约160个分析物的市售可用的验证参考物质（CRM），和约180个被测量的参考检测程序（RMP），符合可应用的ISO标准。其他提供的参考物质，包括WHO，提供了更多数百个参考物质，被预期计量溯源性的，但并没有提交给JCTLM进行独立审查。

不幸的是，较高等级的CRM和RMP仅在医学中使用的数千个被测量中的一小部分可用。即使使用了可用的计量溯源性资源下，使用不同厂商的IVD-MD检测的病人样品，差异之大足以构成不正确医学决定的风险。主要的影响因素是具有基质的参考物质，在用作IVD-MD的校准等级中，与临床样品不可互换引入了偏移。近期使用的不可互换的以基质为基础的CRM，因为互换性的重要性，在产生这些物质时，未被完全认识，或新的IVD-MD上市后，CRM的互换性才被评估。

检测结果需要在不同实验室、使用不同的IVD-MD间的等同，确保实验室结果的一致解释，为循证医学形成和实施决定值，避免因诊断错误（差错）对病人造成危害。等同结果更多的好处，包括促使病人在医疗机构间不需重新检测，在医学数据库中合并数据，以及医学审核实验室数据。标准化的检测结果改善了临床有效性和诊疗费用的有效性，不因检测的分析性能影响医学性能。

研讨会议题有：1、基质为基础CRM的生产商和用户面临的挑战；2、不同国家和地区间符合法规要求的挑战；

最后，会议作出了协同的提议。