NIPT启示录：一款NGS爆品的诞生与终章

唐氏综合征又名21-三体综合征（T21），是最常见的、表型严重、且无有效治疗措施的染色体疾病之一。

作为一种T21的革命性检测手段，NIPT无疑是NGS临床转化中一款最为成功的产品。尽管现在已经很少有人讨论NIPT，大家无一例外的把视野都投向新技术、新方法、新应用领域，诸如MRD、肿瘤早筛、病原tNGS等。但在NGS诸多临床应用都受到挑战的当下，以史为鉴，或许NIPT的成长路径，会带给我们些许启发。

它为什么会成功？这种成功具有偶然性吗？是否可以再复制一款类似的爆品？对当下又有什么启示？

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一款爆品背后的20年积淀 

技术发展并非一蹴而就。

NIPT的故事，大多叙事文本都是从1997年卢煜明（Dennis Lo）教授发现母体血液中存在着胎儿的游离DNA开始。

事实上，这一段故事还可以往前追溯近10年，期间还充满了从周边毫不相关的小事汲取灵感的有趣瞬间：

• 比如从和和同学闲聊生儿生女的问题，联想到可以从孕妇血液中检测是否存在男婴的细胞，以此来证明胎儿细胞会释放到孕妇外周血中（这一思路也可延展到之后的cffDNA证明之中）；

• 比如从“煮泡面”联想到煮血浆，让蛋白酶失活以获取血浆游离DNA（彼时DNA提取技术还不成熟）；

• 比如看哈利波特的电影，从片头的“H”联想到如何使用母体血液对整个胎儿基因组进行测序的问题；

2016年，卢煜明在2016年未来科学大奖的获奖感言中讲述了这一整段历史：

视频链接：http://www.futureprize.org/cn/nav/detail/79.html

我们看到，从孕妇外周血中胎儿细胞的发现，到胎儿游离DNA的发现（cffDNA）的发现，卢教授用了近10年（1989-1997）；从cffDNA到NIPT的模型初步建立，又用了10年的时间（1997-2007）。这20多年的轴线是可以贯穿的。理论基础建立以后，才有后面NIPT的快速产业化之路。

从“细胞”到“cffDNA”，用了近10年；从“cffDNA”到“NIPT”，又用了10年。

无论是孕妇外周血中存在胎儿有核红细胞，还是孕妇外周血中存在胎儿游离DNA，这在今天看来习以为常的发现，在当时却是异想天开。

一方面得打破既往认知束缚，并找到合适的技术手段来证明猜想；另一方面，“发现”并不会仅停留在“发现”，“发现”只有指导具体的“应用”才会带来价值，但从“发现”到“应用”也隔着万水千山。

很早卢教授就意识到这一发现的最佳应用领域是胎儿遗传病的检测，但受限于一直没有合适的方法，比如PCR、ddPCR，或受限于检测精度、或受限于成本、或受限于操作复杂程度，最终打破这一切的是新一代测序技术的爆发（2007年附近）和测序成本的快速下降，才让这一设想成为可能。

卢煜明、赵慧君、陈君赐、高远、周代星等早一批科学家、创业者的通力合作，则是NIPT技术开创的“人和”条件。

从NIPT的孕育历史中探寻，就可以看出，技术发展从来不是一蹴而就，是数十年的积累之功，是多少年的停滞不前但心心念念，是从PCR到ddPCR到NGS等研究观察工具的日臻丰富，是若干偶然持续连接产生的必然结果。

02

如果我们认为当下的推广环境过于恶劣，抱怨各种政策的支持力度不够，可以再回头看看十年前，从中或许可以生发出一些力量。

NIPT商业化初期，所面临到的环境可谓一无所有、一穷二白。

没有商业模式可循、没有任何经验借鉴、没有临床大数据支持、没有政策支持、没有指南共识、没有专家代言，绝大多数医生从未听过此类检测，公司代表们被质疑是骗子，被反复扫地出门。企业拿不到融资，连贝瑞基因也差点死在了第一笔融资前。

最绝望的时刻还在后面。在各企业以洪荒之力刚刚打开市场、准备大展身手时，国家一纸禁令出台，直接关闭了所有检测的大门。很多从业者就是在那个时刻开始出走，因为看不清未来。

随之而来的是试点申报，产品也开始以IVD形式走注册审评之路。入院占坑、合作共建、技术转移也成了厂家的必备流程。这些在我们当下看来习以为常的操作，都来源于当时的试探和摸索。

在这个过程中，企业还大开脑洞，创造了一些全新模式，最典型的就是和保险的结合。检测结果为阳性报销后续诊断的费用，检测结果为假阴有高达40w的赔付。一方面展现对自己检测服务的信心，另外也切实给予了受检者实际利益，这对前期的推广助益甚大。

对于阳性受检者的转诊通道、绿通建设，也在彼时作为上下级医院有效的连接手段。现在我们看到，这些方法也被引入到部分肿瘤早筛项目的推广中。

所以，当我们对现状不满，对未来缺乏信心，对日益的消耗陷于疲态，我们可以反观这段并不太长的历史，或许经验已经陈旧，但前辈们在困顿中的坚持、在一无所有下的创造仍有启发意义。

03

做一下马后炮分析，不带入任何分析模型和花哨用语：

（1）一个简单直接的产品形态：

简单的采样：外周血

简单的报告：T21、T18、T13高、低风险判断

直接的干预措施：阳性→产前诊断；阴性→继续妊娠。

直接的结果验证反馈、强化：来自产前诊断结果或妊娠结果，数天或数月；

简单直接，是项目得以快速推广的法宝。这也提示我们在大而全的天下，也试试做做减法。

（2）一个合适的生存空间：

诊疗路径上，NIPT切入了传统血清学唐筛与羊水穿刺-产前诊断的空心地带，找到了一个合适的生存空间。

从技术透射去看现实困境，传统血清学唐筛不准，会造成大量的假阳性结果，而当时产前诊断的医疗资源，根本满足不了如此大量的产诊需求。在这个矛盾之间，NIPT的出现，过滤了一部分假阳性，从而让供需之间达到了一个新的平衡。

这是NIPT定位于二线筛查的角色所发挥的作用。

随着NIPT项目的成熟，服务价格走低，卫生经济学效能扩大，可以预见NIPT逐渐会走向一线筛查，从而替代传统的血清学筛查技术。这是必然的结果。

（如果换一种描述方式，在原有的诊疗路径上，NIPT并非以一个破坏者的身份进入，而是以一个互补的角色嵌入，再徐图大业，这样阻力更小，进入更快。）

（3）不可忽视的受检者心理需求：

受检者是否买单，不一定取决于医生的决策，或是否知晓检测的意义。有创的侵入检测方法，会带来最原始的恐惧和抵触。为恐惧买单，而非为技术优势买单，这可以延展到无痛胃镜的推广、肠癌的筛查等领域。

除此以外，政策、收费、环境、推广方案等诸多因素，都可以成为NIPT成功的理由。

随之而来的问题：这些是否可以复制？

不尽然，但当我们反观其他检测项目，当我们讨论tNGS为什么会成为阶段性爆品时，NIPT的成功可以提供部分答案。

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但NIPT带给产业的并不都是珠玉，还留存一些糟粕，并影响至今。

首当其冲，模糊概念，夸大宣传。

99%的准确率，一直是NIPT前端宣传的高频词汇。这在市场教育（无论医者还是受检者）过程中，相较敏感度、特异性、PPV、NPV等专业词汇，是一个简单、直接、讨巧但片面的宣传术语。企业有意无意、直接制造、或放任这一推广话术的泛滥。

这种观念一旦植根深入，就会带来一些次生影响（也有单凭NIPT结果就终止妊娠的案例），也容易招致反噬。华大基因在上市阶段曾经就深陷舆论漩涡之中，其他检测公司也都有漏检患儿家属拉横幅抵制的案例，让基因检测公司的公众形象和公信力大打折扣。

临床医生的态度，也从最初的不信任、到试试看，再到过渡信任，再到质疑，再到慢慢回归到一个合理的水平。

夸大宣传从不是我们NGS行业或医疗检测行业的独有特色，它渗透到我们生活的方方面面。但作为一位医疗行业从业者，应预判到不当诊疗带来的隐患和次生灾害。尊重科学，拿数据说话，保持朴素的道德观。

其次，商业模式中的灰色地带

阅尔基因柴总在最近一期分享中曾写到目前很多基因检测项目的实施流程：

“销售代表首先是要向医生介绍自己的业务，获得认同后，每天在医院科室门口等着医生介绍合适的患者过来，然后拿着患者的组织样本找个地方处理，或是陪着患者找个地方抽血，然后向患者再把检测内容和价格体系解释一番（可能还得讨价还价），再教患者填写检测单，再让他们使用支付宝或微信付款，然后自己还要去安排快递。。。。。。如此复杂的一套流程做完，花费大量时间，才能获得1个单子。整个过程有大量的黑匣子。”

我们应该深思，十余年前的NIPT市场，我们就是这样野蛮开道，十余年过去了，其他NGS临检市场仍然如此。

📎 2023年，写给NGS行业的15条箴言

这一模式不仅阻碍了项目的标准化复制和放量过程，也让各个企业销售费用高企，无以为继。而现在大家骑虎难下，谁也没有勇气第一个站出来打破这一局面。

到了该改变的时候了。

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我们且再看十年。