伴随诊断在肿瘤学的战略思考

本周达安基因对于PCR产品的自杀式降价，引发业内热议。大家纷纷表示，相关的分子诊断产品做不下去了，跟进降价属于自杀行为，维持原价将失去市场份额。厂家陷入了两难困境。

当我们仔细审阅这份名单就会发现，受到降价影响的主要是感染微生物PCR检测产品，例如甲型流感、乙型流感、EB病毒、肠道病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等PCR产品。针对肿瘤基因突变检测的PCR产品（例如：EGFR、BRAF、BRCA、KRAS等）并未受到影响。

因此，大剑哥估计，接下来国内各企业的PCR开发热情，将从感染类微生物检测转到肿瘤突变基因检测。部分感染类PCR开发厂家可能会转攻一些罕见，有代表性的微生物。说到肿瘤突变基因检测，也是一个极为内卷的市场，目前肿瘤早筛、微小残留、伴随诊断等分支领域高手云集，再加入几个PCR头部玩家，预计市场竞争更激烈。这篇来自于《精准医学》的文章，讲述了美国开发伴随诊断的几条路径，值得大家看一看。

精准的肿瘤学临床开发，通常使用患者筛选策略，来确定疗效和/或安全性结果的可能应答者/非应答者。实体瘤中的淋巴瘤和白血病适应症越来越多地将生物标志物分析纳入其临床开发，许多生物标志物计划包括提供伴随诊断分析。

自从1998年，第一款伴随诊断（CDx）HER2获批上市以来，精准医学一直将伴随诊断作为一种方法，以确保靶向治疗用于适合的患者，从而在一定程度上满足临床有效性。

然而，在伴随诊断获批用于患者关爱之前，我们需要在临床试验中进行严格的分析验证和测试，然后才能随同治疗药物一起，提交监管机构审批。

制药公司和IVD开发人员可以通过多种开发路径实现最终目标。这些不同的开发路径应当考虑商业、监管、科学/技术和商业化因素。没有两个伴随诊断的开发项目是完全相同的，每个项目都依赖于这四个要素的平衡和细致考虑。

（1）传统路径

FDA批准的大多数伴随诊断，以及临床试验中评估的大多数CDx试验，都依赖于IVD公司提交的测试以获得批准。IVD公司负责该测试的验证、中心实验室的人员培训和熟练掌握，以验证测试性能，并向FDA提交上市前批准（PMA）。

通常，IVD公司将提供仅用于研究的（IUO）试剂，在欧洲，提供仅用于绩效评估（PEO）的设计。制药公司和IVD公司通常就使用GMP级原材料开发和验证测试达成协议。

该途径已成功用于包括PD-L1、EGFR、ALK和BRAF在内的伴随诊断。这些检测已在全球成功商业化，并可在许多实验室用作诊断工具，以实现精确的药物治疗决策。

（2）单位点路径

第二种模型在有限的场景也取得了成功，为伴随诊断批准提供了另一种途径，即所谓的单位点PMA模型。

实验室开发并验证测试，为临床试验提供检测，并负责提交给FDA。本质上，这些是实验室开发的测试（LDT），因此不能转移到其他实验室。因此，最初的商业测试只能在开发所在的实验室进行。这就带来了一定局限性，需要将样本从全球临床试验机构运输到某一个指定的检测实验室。

（3）混合路径

此外，还有一种混合模式路径正获得越来越多的关注，中心实验室开发并验证符合CAP/CLIA标准的IVD。它利用IVD公司的试剂和仪器进行验证，并据此定义了分析的性能特征。

这样可以提供一个平台来管理风险，例如，当IUO试剂不可用时，或者当在临床开发早期，企业未下定决心对IVD产品进行投资。然而，在某些时候，IVD公司需要进行桥接试验，以便继续开发实验室的CDx测试。

（4）开发挑战

对于肿瘤学来说，可以考虑采用不同的技术，用于精准医学的生物标志物开发。其中包括IHC、FISH、NGS和PCR。

在测试开始之前，需要进行病理学检查（通常是对组织是否含有足够数量和质量的细胞进行诊断和评估确认），例如PD-L1伴随诊断需要提前确认组织样本至少含有100个可评估的肿瘤细胞。病理学家必须是全球中心实验室的组成部分。通常，这些病理学家担任伴随诊断试剂部分的主要研究者（PI）。

开发的另一大挑战，在快速的样本周转时间内，实验室向临床试验单位提供生物标志物结果已成为普遍要求，因为药企设定的患者入组筛选时间很短。典型的行业期望，实验室在收到样本后，五个工作日内将结果返回临床试验机构。

 国内肿瘤伴随诊断的开发路径可以参考大剑哥之前的文章：《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》带给我们的思考