1、产品注册临床试验中的一些现实考虑 产品的注册临床试验是注册体外诊断产品的终极大考，通常是整个产品开发过程中耗时最多，耗费资金最多的环节。与产品的临床前研究存在着同样的风险是，注册临床试验的有效性需要在事后由药监局审评员评判，但其研究设计，在一般情况下却没有一个机制获得事前的官方认可、确认。 对比较成熟的Me too产品，药监局可能已经发布了针对性的“审评指导原则”，给出了明确的要求，这个矛盾并不严重。但对创新性比较强的 First in class产品，这个问题就令人焦虑了。仅仅按照自身对《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的理解设计临床试验，一旦与未来审评员，或审评专家组中任何成员的认知相左，麻烦可就大了。在事前与监管机构的咨询、沟通，在官方层面与私下层面都可以有，但咨询结论的性质属于咨询专家的个人见解，无法保证与将来评审员或审评专家组的观点、态度一致，这是个潜在重大危机。 上面说“一般情况下……”。确实，一个创新度很高的产品属于不一般情况。现在有《创新医疗器械特别审查程序》这条路可以走。产品获得创新资质有三个条件：
产品获得了创新资质之后，药监局会组织专家委员会来为产品讨论、确定出一个具有官方效力的注册临床试验方案，最终的产品审批就以这个方案的执行情况为准。 产品的注册临床试验，那是专门的一项学问、一个专业，是各种法规要求、约定俗成一大堆的事情，必须由专门部门的专业选手来操作。这里仅仅浅谈老败个人感触较深，需要尽早筹划，小心应对几点： 伦理问题 随着社会的文明进步，临床研究的伦理要求越来越高。参与临床试验的患者，不论试验组还是对照组，在临床疗效方面最少要达到当前临床常规水平，不可承受没有临床收益的风险或损害，这是硬性的伦理要求。 在经济利益方面，则所有参与患者必须比临床常规获益，这些倒是不难理解与实施。需要注意的是，医院伦理审查的流程当前各不相同。 临床试验方案多数都需要过“大伦理”，由医院级别，成员构成广泛（律师，附近居民代表）的伦理委员会上会审查。这个审批会一般最多每个月开一回，两个月才开一回的也不是没有。所以，一旦资料准备不及时，错过会期，或被驳回修改，时间耽误都会以月计，很是令人捉急。 患者与样本易获性 患者与样本易获性与产品的预期应用人群相关，在产品筹划的初期就需要考虑。三类体外诊断试剂临床试验常规需要的患者数目是至少1000，一般而言，其中阴、阳性样本应该各占 500。 但如果目标人群中阳性患者的先验概率很低，阳性样本到底要收到多少才算合格？这是个影响临床试验资金投入多少、产品获批时间拖延多久的关键问题。这个问题必须与监管方沟通、得到监管的认可才能决定。 如果阳性样本比较罕见、收取非常困难。审评员可能会降低要求，给你规定一个较小的数字，达标即可。也可能给你附带条件审批，也就是达成一个较小的数字就可以给你批证，但同时留下“作业”，在注册证的重审周期（5年）之内，在产品的临床应用中补充收集足够的样本数量，再去审查。 体外诊断试剂的注册临床试验，可以是观察性研究，即，待评估产品的检测结果并不影响临床干预，而只是将结果与金标准对比试剂的检测结果作比较。也可以是干预性研究，即按照待评估产品的检测结果对患者施加治疗干预，以疗效评估检测产品的临床效能。 不过，按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》中的规定，即使是创新产品，当前没有完全对应的成熟检测可以与之作“头对头”的对比，注册临床试验以干预性研究展示新产品的临床有效性以外，还是要找一个从原理、机制到临床应用与新产品相对最近似的一个当前成熟产品进行对比。所以，在体外诊断试剂的注册临床试验中，对比试剂的采购、检测花费是少不了的。 注册临床试验过程中还会有大量的，与产品、技术相关或无关的利益分配、利益冲突问题会影响工作进度。整个研究过程涉及的科室越多，利益分配问题就越复杂，其中只要有一个科室对利益分配不满意，工作进度就会受到不良影响。这是企业的注册临床部门不得不去努力协调解决的问题。 2、LDT 产品研发的技术思路应该与 IVD 产品相同 体外诊断产品的研发注册，在严厉的审批监管之下，动辄几年的时间花费，百、千万的资金投入，从全社会角度来看，其优点在于，从机制上确保了上市产品的稳定、可靠、安全、有效。 但是在技术发展日新月异的今天，漫长的产品研发、审批周期很不利于新技术的探索性应用，不利于因当前临床常规无能为力，而处于“绝望”境地的患者从新技术中尽快获益。 而越是创新性强的产品，其技术标准，有效性评判标准都可能是史无前例，无所适从的状态。监管人员在责任压力之下，在审评中也只能小心翼翼，谨慎、谨慎、再谨慎。这就使新技术迟迟难以形成应用转化，迟迟无法造福于民的矛盾更为尖锐。 为了解决这个矛盾，国外已经摸索出了一条“实验室自建试剂（LDT）”制度。即，有良好技术能力，通过了一定资质监管认证的临床检验实验室可以利用最新的技术发展，自建检测技术方法，在自己内部投入临床检测应用。这样，以真实世界，有限范围内的探索性应用来逐渐摸索、印证新技术的有效性与各方面的利弊得失，即可快速解决当前的临床痛点，解决部分患者从最新技术发展中寻求希望的急需，又把创新发展过程中难以完全避免的各种风险局限在有限、可控范围之内。多年的事实证明，这是一条行之有效，利大于弊的技术管理方法。所以，国内的医疗监管机构当前也在向这个方向积极探索。 LDT体外诊断试剂的研发，没有药监局的审批监管，试剂的研发、配制不是在ISO13485，而是在 ISO15189质量体系之下实现。总体来说路径有所简化、标准的严格度有所降低，但整个产品研究、开发的方法逻辑过程与IVD产品应该是一致的。原理可行性研究、参考区间与阳性阈值的建立，各种质控方法与质控标准的研究、设立，都不能少。毕竟，对一个临床检测机构而言，无论使用LDT还是IVD检测试剂，保证检测的稳定、可靠、安全、有效性的要求是一样的。 3、生物标志物的寻找与发现First in class 产品 一个体外检测诊断产品，最根本的创新是目标生物标志物的创新。发现一个新的目标生物标志物，就可以建立一个First in class产品。 为某种生理/病理状态寻找新的生物标志物至少可以存在着以下两种目的： 1.当前对某种生理/病理状态的诊断（综合）手段从指导临床的效果上是令人满意的，但在现实应用中存在着显著缺陷，可能创伤性太大，可能操作太繁琐，可能价格太昂贵……。所以新生物标志物的诊断效果不必超越现有诊断手段，只需避免现有手段的应用缺陷就可以。 2.当前对某种生理/病理状态的所有诊断手段综合起来，从指导临床的效能上仍不令人满意，希望对新生物标志物的发现可以从根本上提升对临床干预的指导效能。 生物标志物，是一种生物学属性，它与某种生理/病理状态具有稳定存在的内在关联性才能成为其标志物。 我们如何得知这种关联性的存在呢？只能通过对这种生物标志物与某种生理/病理状态同时进行观测，寻找它们之间是否存在共同出现与共同消失的同步关系来确定。所以，我们只有具备了对两者同时观测的能力，才能感知它们之间关联性的存在（或不存在）。 基于这个道理，以上述第一种目的寻找新的目标生物标志物，在研究方法上是简单明确的。我们只需以现有诊断（综合）手段挑选所需阴、阳性样本，然后利用这些样本，建立、改进对假说目标生物标志物的检测技术。如果假说是正确的，即目标生物标志物与这种生理/病理状态确实具有稳定存在的内在关联性，当检测技术改进得足够好时，我们就可以把这种关联性鉴定出来，以前述产品研究与开发的方法建立新的诊断产品。这个新产品并不比此前的诊断手段在指导临床的效能上更高，但新的目标生物标志物检测诊断应该可以达到减小创伤性，简化操作，降低价格，等等优益应用目标。 以上述第二种目的寻找新的目标生物标志物时难度要大许多。此时，我们认为现有观测手段对这种生理/病理状态的感知能力不足。如果我们沿用常规方法，从“不足”的现有手段所得到的观测结果去关联新生物标志物的观测结果。这样得到的关联关系，其效度就不会超过这个“现有观测手段”，这就达不成我们寻找新的目标生物标志物的目的。此时，我们只有以患者临床转归的结局与新目标生物标志物测量结果做关联分析，来寻求比旧检测更好的关联度。而患者临床转归结局是受着多维度的已知、未知因素影响的，其中很可能存在复杂的逻辑干扰，所以这项工作注定十分艰难。 4、检测技术的改进提高Me better 产品 如果目标生物标志物与某种生理/病理状态的关联是明确而令人满意的，但检测手段令人不满意，这是检测技术研发人员最有发挥余地的地方。 针对明确目标生物标志物检测的技术改进，无论以前述减小创伤性，简化操作，降低价格为目标，还是以提高检测灵敏度、特异性，改进亚型细分，进而更好地指导临床干预为目标，这样的 Me better产品，从研发到监管，到临床应用推广都是矛盾纠结最少的，值得企业重视。 |
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