基于嗅觉的新冠筛查，大家觉得靠谱吗？

2019冠状病毒疾病已经严重破坏了世界秩序。有效应对大流行的一个必要工具是大规模、快速和廉价的筛查方法。由于国家医疗系统已经超负荷运转，理想的筛查工具应该是不需要运输、传播和处理体检的工具。一个备受关注的替代方案是，通过电话线记录的咳嗽声或嘶哑声音（AI咳嗽）进行人工智能诊断的可能性。第二种选择是在线主观自我报告症状检查，这确实产生了一些显著的结果。虽然这两种方法都满足了广泛的容易管理的筛查方案的需要，但它们都在两个关键点上失败：第一个是无法区分患病的个体和感染了新冠的患者。如果一个人咳嗽，发烧，头痛，目前的AI咳嗽和症状检查者最有可能估计他们有COVID-19，即使他们没有。第二个是COVID-19的无症状感染者。这些人占所有感染者的约30%，不会被当前的AI咳嗽和症状检查发现。矛盾的是，从流行病学的角度来看，这些人可能是最令人担忧的，因为他们可能会无意中传播疾病。

除了主观症状报告之外，另一种方法是基于客观表现的测试，嗅觉在这方面提供了一个特别有吸引力的目标。有两个原因：第一，嗅觉丧失和/或改变已被广泛认为是COVID-19的高度流行的早期症状。其次，大多数人都有现成的家用气味剂可供检测。事实上，一个由临床医生和基础科学家组成的大型联盟称为GCCR已经着手研究2019冠状病毒疾病的嗅觉，并有说服力地建立嗅觉作为标记。此外，在主观上注意到嗅觉丧失的情况下，这本身就是新冠病毒的有力标志。也就是说，嗅觉作为主观无症状个体（即从流行病学角度来看最令人担忧的群体）的标记物的能力尚未得到测试，这些个体没有嗅觉丧失的主观感觉。主观上无症状的个体不知道他们可能有任何嗅觉变化或损伤，所以所使用的测试需要对可能是潜意识的知觉变化特别敏感。最近开发的嗅觉感知指纹（OPF）正是这样一种仪器。因为它本身不是一个性能指标（例如，检测/辨别/识别的分数），而是一个感知量化物，它有效地利用了感知中微小的潜意识变化。

一组来自全世界各地的研究团队在杂志COMMUNICATIONS MEDICINE上发表了一篇题为“An olfactory self-test effectively screens for COVID-19”的文章。研究团队的假设是，OPF可以允许准确分类COVID-19阳性但没有症状的人，或COVID-19阴性但有（其他）疾病的症状。为了验证这些假设，研究团队建立了一个在线工具来报告嗅觉感知。研究团队报告的结果来自13484个参与者（462 COVID-19阳性），来自134个国家提供了178820个家庭60种不同气味的感知评级。研究团队观察到嗅觉评级表明COVID-19在一个国家的传播情况，与国家感染率随着时间的推移显著相关。而且观察到个体水平上的指示力（79%的敏感性和87%的特异性）。最关键的是，与研究团队的假设一致，这种嗅觉筛查在COVID-19无症状参与者，和在有症状但没有COVID-19的参与者中仍然有效。

图片来源：Communications medicine

在2020年3月25日至2020年9月23日期间，从居住在134个国家的12020个人（7189名女性，平均年龄=44.32±14.28，4831名男性，平均年龄=45.23±15.29）中收集了数据。其中348名参与者2019冠状病毒疾病阳性（C19+），400名受试者报告阴性结果（C19−), 其余11272名参与者的状态未知（C19-UD）。91.1%的C19+参与者和55.3%的C19-参与者以及55%的C19-UD参与者报告至少存在一种疾病症状。总共，12020名参与者提供了171500个评级，适用于60种不同的气味剂。

为了探索C19+、C19−和C19-UD之间嗅觉感知的任何显著差异, ，研究团队绘制了它们的总体气味强度和愉悦度估计。与之前的报告一致，这些总体图显示各组在强度上和愉悦度存在显著差异。

嗅觉感知表明2019冠状病毒疾病在人群中的水平

图片来源：Communications medicine

研究团队接下来探索是否可以提供一个个人COVID-19的指示。研究团队观察到有意义的分类潜力，七种气味产生的ROC曲线下面积（AUC）大于0.8。最引人注目的是有气味的Basil罗勒，其AUC为0.91，在62%的真阳性率，保持显著低的5%的假阳性率，62%的敏感性，95%的特异性；在更保守的79%真阳性率下，保留了适度的13%假阳性率，79%的敏感性和87%的特异性。选择79%的真阳性率仍然意味着21%的假阴性率。这种平衡反映了一个政策问题，在这场大流行中，支持低假阴性率可能是首选。考虑到这一点，如果选择97%的真阳性率，会产生27%的假阳性率，97%的敏感性和73%的特异性。这反映了3%的假阴性率，在测试的最佳目标范围内。

上述结果的一个局限性是，它依赖于数据的一个有限子集，即也闻过罗勒的受试个体。为了克服这个问题，研究团队重新计算了ROC，现在比较C19+和所有其他参与者（C19-与C19-UD结合），这样允许每个气味剂的样本量更大。再次观察到有意义的ROC，四种气味产生的ROC的AUC大于0.79。最强的是孜然，其AUC为0.83，在77%的真阳性率下，保留16%的假阳性率，77%的敏感性和84%的特异性。橄榄油的AUC为0.79，如果单独使用橄榄油来鉴定COVID-19，在77%的真阳性率下，保留了28%的假阳性率，77%的敏感性和72%的特异性。

单一气味强度在个体水平上显示COVID-19

图片来源：Communications medicine

这些结果提高了2019冠状病毒疾病的快速检测的可能性，通过对一种气味剂的强度进行评估，例如罗勒或橄榄油。此外，研究团队观察到，如果为闻过橄榄油的5167名参与者生成ROC，但基于他们的主观报告症状（发烧、咳嗽等，包括嗅觉和味觉的主观丧失）而不是他们的客观嗅觉，得到的ROC AUC为0.77，在79%的真阳性率下，保留了32%的假阳性率，79%的敏感性和68%的特异性。该结果与在相同个体中获得的基于嗅觉的ROC AUC 0.79没有显著差异。

这种最小的差异是否意味着单一气味嗅觉检测比症状检查没有优势？有两个关键点表明，单凭症状检查是完全行不通的。2019冠状病毒疾病患者中有一个是身体症状，比如发热等，但没有COVID-19。症状检查无法避免假阳性。为了解决这一特定问题，研究团队将分析仅限于报告症状的参与者。这包括115名C19+有症状的参与者和2512名其他有症状且闻过橄榄油的参与者。仅症状一项的ROC AUC为0.59。反过来，这些参与者中橄榄油衍生的ROC的AUC为0.70，明显更好。因此，如果单独使用橄榄油的强度估计来鉴别有症状人群中的COVID-19，在75%的真阳性率下，保留了40%的假阳性率，75%的敏感性和60%的特异性。

嗅觉测试比症状检查更有效

图片来源：Communications medicine

症状检查行不通的第二点是COVID-19无症状感染者（没有躯体症状包括没有嗅觉改变）的存在。在这方面，症状检查无法避免假阴性。为了克服这个问题，研究团队使用了一种称为基于描述符的嗅觉感知指纹（OPF）的方法。该方法不要求所有受试者闻到相同的气味，而只是要求每个闻到的气味也由足够大的队列闻到，以提供稳定的平均评分。该方法计算与平均值的距离，并使用这些距离来描述评分者。为了区分OPF是特异性检测COVID-19还是仅检测症状，仅限于无症状参与者的分析。研究团队将SVM分类器应用于OPF，，结果显示，参与者基于症状的ROC AUC为0.5（根据定义，因为他们没有症状）。反过来，OPF衍生的ROC AUC为0.74，在70%的真阳性率下，保留了31%的假阳性率，在所有完全无症状个体的队列中为70%的敏感性和69%的特异性。

上述结果暗示了COVID-19有效的筛选，在有症状但没有COVID-19的参与者中有效，并且在COVID-19的无症状患者中也有效。然而，这个框架有两个局限性：首先，因为这组结果包括使用相同的数据集（虽然显然不是相同的参与者）进行建模和测试，所以它需要在独立数据集中进行测试。第二，虽然研究团队有有症状C19+以及有症状C19-的参与者的数据可以使用，无症状C19+组和无症状C19-组的参与者要少得多。为了解决这两个限制，研究团队从网络工具上下载一个额外的数据集，有114名C19+患者和1350无症状感染者。在这个独立数据集上测试结果为：ROC AUC为0.66，在真阳性率为67%的情况下，保留了36%的假阳性率，在全无症状队列中转化为67%的敏感性和64%的特异性。该结果确实明显优于在相同个体中获得的基于症状的ROC AUC 0.5。换句话说，一个更大且独立的数据集证实了模型的有效性。

嗅觉测试比症状检查更有效

图片来源：Communications medicine

用户现在可以使用71种可用气味剂中的任意5种参与，完成感知评估后，系统会告知用户他/她在多大程度上（以百分比表示）与C19+或C19− 相似。与C19+相似的人应该尽量减少与他人的接触，并寻求正式测试。

嗅觉自测平台   图片来源：Communications medicine

从早期2019冠状病毒疾病中，感染的症状是迅速的并且通常完全丧失嗅觉。这使得嗅觉检测成为大规模筛查SARS CoV-2感染的潜在有用工具。研究团队建立了一个在线工具（StoureTracker.org），可以使用常见的家用气味剂来评估嗅觉。来自134个国家的13484名参与者（462 COVID-19阳性）的初步使用证实了SARS COV-2感染与嗅觉受损有关。此外，该工具在没有任何其他症状（包括主观嗅觉丧失）的情况下检测到感染。该工具的使用可以提供用于筛选SARS COV-2感染的附加仪器，并且由该工具产生的数据可以提供更深入地了解与COVID-19相关的嗅觉丧失的脑机制。

不过这项研究有几个局限性。

1. 这项研究首先是一项基础科学研究，而不是临床研究。研究团队在这里做的是发现，OPF甚至可以对无症状的个体进行分类，而且提供了一个在线工具，可以帮助实现这一点。为了达到临床标准，还需要做更多的工作。

2. 尽管总体数据集很大，但研究团队的一些分析依赖于有限子集。

3. 参与者是自选的，这可能会引入偏见。

4. 研究团队没有2019冠状病毒疾病的正式验证。

5. 对于确诊为阳性的患者，没有一个诊断的时间点。鉴于RT-PCR的临床敏感性随着症状出现后天数的增加而降低，一直到21天下降到30%，这一信息对于表征嗅觉检测的价值非常重要。鉴于COVID-19中嗅觉损伤的长期持续性，研究团队的工具可以有效地检测初始感染，但不适合评估C19+个体的持续感染风险。

看完这篇文章，基于嗅觉的新冠筛查，大家觉得靠谱吗？