FDA | 新冠快速抗原检测试剂提交资料模板

本部分内容摘自《FDA抗原检测开发商模板》的“临床评估”部分。

10）        对疑似COVID-19患者的临床评估：

FDA建议进行前瞻性、盲法、随机临床协议试验，至少有30个阳性样本和30个阴性天然临床样本，这些样本来自代表你的预期使用人群的患者（例如，症状发生后X天内有症状的人，无症状的人等等）。阴性样本的数量可根据你研究时的疾病流行情况而变化。用臆造的临床标本进行评估，目前还不足以支持抗原检测的临床表现。

如果你寻求多种样本类型的授权，应评估每种样本类型。请注意，带有和不带有VTM的样本被认为是两种不同类型的样本。FDA已观察到不同品牌和类型的VTM有明显的交叉反应，这导至了错误的病人结果。因此，FDA不推荐VTM与侧向层析检测一起使用。VTM的使用应限于指示用于中度和高度复杂的实验室的检测，因为VTM是用于将标本运送到这些场合。

每个人的样本应该用考核方法和授权的反转录聚合酶链式反应（RT-PCR）试验进行评估，后者使用化学裂解步骤，然后进行核酸的固相提取（如磁珠提取），并报告周期阈值（Ct）。参比方法应该是FDA授权的更灵敏的RT-PCR检测方法之一。我们鼓励你审查FDA SARS-CoV-2参考小组[1]的结果，并与我们联系讨论你选择的参比方法。参比方法的评估应该按照授权的使用说明进行。如果你正在考虑使用授权的RT-PCR检测的修改配置，请联系FDA。

当收集样本时，应首先收集标准护理样本（即用于临床而非研究目的的样本），包括当参比方法也是标准护理的时候。如果参比方法不是护理标准，则应将从同一解剖部位采集的用于参比方法和考核方法的拭子（例如，中鼻甲拭子与NP拭子相比等）进行随机处理，以确保不会因病毒材料的不平等分布而产生偏差。当评估两个不同的解剖部位时，没有必要对样本采集顺序进行随机化（例如，唾液与NP拭子的比较）。在你的研究中检测的所有临床样本都应按照考核方法提出的诊断程序进行评估（即使用使用说明中的程序进行检测），包括在适当时进行重新检测。为了尽量减少因生物变异而导至的不一致结果的发生，两个样本应在较短的时间内采集（例如，在同一医疗机构内）。样本应以盲法进行检测，例如，阳性和阴性样本应以盲法提交给终端用户。最终用户也应该对任何参比方法的检测结果保持盲目。

FDA建议在临床研究之前建立一个不一致的分析计划。不一致的样本应该用第二种EUA授权的RT-PCR检测进行检测，这种检测也显示出高灵敏度，并且使用化学裂解步骤，然后进行核酸的固相萃取（例如，磁珠萃取）。不一致的分析结果不应包括在阴性一致率（NPA）和阳性一致率（PPA）的计算中，但可以作为脚注添加到成绩表中。

你可以考虑使用富集策略，即邀请已知有COVID-19感染状况的人参加你的临床评估研究。如果使用强化策略，你应该仔细考虑如何对参与者的感染状态进行随机和盲法操作，并尽量减少潜在的偏差。浓缩研究设计的数据应该代表全部的病毒负荷，包括低阳性和高阳性的样本。因此，使用快速抗原检测来富集无症状的参与者是不合适的，因为它将选择强阳性样本。请与FDA联系，讨论任何替代的研究设计或富集策略。

由于许多抗原检测的灵敏度较低，可能不支持在所有疑似感染者中使用，因此，所有临床样本都应采集症状发生后的天数。如果你认为你的检测对所有疑似感染者有适当的性能，请与FDA联系，讨论替代的临床研究建议和必要的支持性临床数据。

来自未作为拟议的预期用途声明的一部分而被指示进行检测的个人的样本应从主要数据分析中排除。如果没有足够的描述性信息（如症状发生后的天数），那么该样本应被排除。

如果你也进行了回顾性临床样本的研究，你可以只提交前五个前瞻性临床样本的结果的EUA申请。回顾性临床样本应在你的临床研究地点进行随机和盲测。所有的阳性回顾性临床样本应该反映SARS-CoV-2病毒负荷的自然分布。大约10-20%的临床样本应该是低阳性，这在其他顺序入组的临床研究中已经观察到。在本文中，低阳性被定义为任何基因靶点在参比方法的LoD的平均Ct计数的3个周期阈值（Ct's）之内的样本。如果利用回顾性研究来获得授权，那么完成的前瞻性研究将在授权后提供。

为支持EUA申请而进行的涉及临床样本（人体标本）的研究，须遵守机构审查委员会（IRB）审查和批准以及知情同意的适用要求（见21 CFR第50、56和812部分）。FDA关于使用剩余的、去掉识别的样本的某些研究的知情同意要求的政策在FDA指南 “Guidance on Informed Consent for In Vitro Diagnostic Device Studies Using Leftover Human Specimens that are Not Individually Identifiable[2]”中有所概述。

对于提交的所有样本类型，考核方法应表现出至少≥80%的灵敏度。对于不太灵敏的检测，你可以考虑利用系列检测策略，评估考核方法的累积性能，而不是一次性的检测性能。如果你建议用连续检测来缓解灵敏度较低的考核方法，你应该提供数据来支持累积临床表现 ≥ 80%的灵敏度，并在包装内页中提供详细的连续检测说明，包括建议的检测间隔，这些都是有你的临床数据支持的。你还应该讨论你将如何确保授权后的连续检测的合规性，如多检测包、软件应用或其他缓解措施。可能需要进行额外的授权后研究，以评估你提出的缓解措施的成功。

[请描述用于评估检测的临床表现的临床研究。包括以下内容：

1.            [采集和检测地点的名称和位置，每个地点采集的样本数量，以及每个地点用于运行检测的操作员数量。

2.            入选标准（纳入/排除标准）。

3.            参比方法的名称，包括进行参比方法的详细实验室方案，包括平台和提取工具。

4.            对每个地点的病人群体的详细描述。

5.            考核方法和参比方法所检测的样品基质。

6.            详细描述患者是如何被纳入和检测的。

7.            对随机化方法的详细描述。

8.            对盲法的详细描述。

9.            用于获取临床样本的技术和收集设备，包括运输介质。在你的研究中检测的所有临床样本应按照考核方法的建议诊断程序进行评估，包括在适当的时候进行重新检测。

10.       详细描述如何收集、运输、储存样本，以及如何使用候选检验和对比检验进行检测；以及

11.       详细描述收集拭子的顺序。]

[请在Excel兼容文件中提供以下研究数据：

Ø  考核方法的样品类型

Ø  考核方法的样品采集日期和时间

Ø  考核方法的样品检测日期和时间

Ø  参比方法和参比方法VTM类型（如适用）。

Ø  考核方法结果与分析仪或阅读器数值

Ø  参比方法的样品类型

Ø  参比方法的样品采集日期和时间

Ø  RT-PCR试验的样品检测日期和时间

Ø  参比方法的名称

Ø  参比方法结果（+/-）

Ø  参比方法检测值结果（Ct值）

Ø  患者症状发生后的天数

Ø  患者年龄和性别，如果有的话]

11）           对没有症状或其他理由怀疑COVID-19个体进行筛选的临床评估：

下面的建议反映了FDA目前的想法。随着有关无症状感染的更多信息的出现，研究设计和建议可能会改变，包括但不限于病毒滴度动态和该人群的传播率。

如果你寻求对没有症状或其他原因怀疑COVID-19的人进行筛查的声明，FDA建议你在无症状的人中进行前瞻性的临床研究，在入组和检测前至少有两周没有任何SARS-CoV-2感染的症状。如果一个人以前检测为阳性，那么在入组和检测之前，从最后一次检测为阳性的时间算起，应该至少有两周的时间。无症状的人如果被怀疑是COVID-19（即通过暴露），应被排除。作为临床研究方案和数据的一部分，你应该记录你是如何筛选并确认所有入选者都是无症状的，并与你提议的预期用途一致。

你应遵循上述临床研究建议（即30个有症状的阳性样本和30个阴性样本），但你应至少招募20个无症状的阳性个体来收集独特的样本。在EUA授权之前，提交10个无症状个体的阳性样本的结果也可能是合适的，前提是同时提交有症状个体的数据，并且Ct值的分析表明病毒载量的分布合理地相似。从独特的无症状个体收集的20个阳性临床样本的其余部分可以在授权后提供，并作为授权的条件。

开发者还可以参考Supplemental Template for Developers of Molecular and Antigen Diagnostic COVID-19 Tests for Screening with Serial Testing[3]，以了解在对有症状的患者进行临床评估，怀疑其感染COVID-19的情况下，寻求系列检测的筛查指征的额外选择。