01 定义 一种生物标志物，可能因为该个体接触某种医疗产品或环境有害物质而产生，用于和那些没有该生物标志物的类似个体进行比对，判断会产生有利影响还是不利影响。 02 示例 ➤ 非小细胞肺癌的鳞状分化可作为一种预测生物标志物，用于识别应避免使用培美曲塞治疗的患者，与使用其他标准化疗药物如多西他赛或顺铂联合吉西他滨治疗相比，他们的生存或无进展生存结果可能更差[9]。 ➤ 某些囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）突变可作为评估囊性纤维化治疗的临床试验中的预测生物标志物，以选择更可能对特定治疗有反应的患者[3]。 ➤ 乳腺癌基因1和2（BRCA1/2）突变可作为预测生物标志物，用于评估患有铂金敏感卵巢癌的妇女，以确定可能对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂有反应的患者[4]。 ➤ 人类白细胞抗原等位基因（HLA）-B*5701基因型可作为预测生物标志物，在阿巴卡韦治疗前评估人类免疫缺陷病毒（HIV）患者，以确定有严重皮肤反应风险的患者[1]。 ➤ 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）的基因型或活性在评估可能接受6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤治疗的患者时可作为预测生物标志物，以识别那些因药物浓度高而有严重毒性风险的患者[6]。 ➤ BRCA1/2基因的突变可作为电离辐射敏感性的预测生物标志物，因为它们可能损害该基因的蛋白产品在修复双链DNA断裂方面的功能，而双链DNA断裂是电离辐射诱发的一种损伤[7]。 03 详解 预测生物标志物是用来识别那些更有可能对暴露于特定医疗产品或环境有害物质产生反应的个体。这种反应可能是一种症状性的好处，改善生存，或者是一种不良影响。 在医疗产品开发中使用预测生物标志物的一个熟悉的例子是对研究性疗法的随机对照临床试验的研究人群进行预测性富集，其中生物标志物被用来选择参与的病人或将病人分层为生物标志物阳性组和生物标志物阴性组，主要终点是生物标志物阳性组的效果[10]。 如果生物标志物事实上可以预测有利的结果，那么与对照治疗（包括不治疗）相比，研究性治疗的效果在有生物标志物或某种程度的生物标志物的患者中会更大（或完全存在）。 当只有一小部分接受研究性治疗的患者会显示出有意义的效果时，使用预测生物标志物对这一小部分患者进行识别，对证明干预的有效性至关重要[2, 5]。 预测生物标志物的概念适用于各种干预措施，包括药物、生物制品、医疗设备或程序，以及用于治疗或预防疾病或状况的行为或饮食调整。 预测生物标志物的效用并不限于临床试验环境，因为这些生物标志物也可以协助为病人护理决策提供信息，如确定谁可能从特定的治疗中受益或在多种干预措施中选择。 在后一种情况下，一个生物标志物预测干预措施的比较有效性的证据应该伴随着比较中涉及的替代干预措施的具体说明。 干预措施效果的预测生物标志物可能是个人生物体质的特征（“宿主特征”）或疾病过程或其他医疗条件的特征。 代表宿主特征的生物标志物是存在的，与个体的疾病或医疗条件状态无关，如种系DNA、HLA类型或细胞色素P450酶表型、肾或肝功能，或代谢特征。 表征疾病过程或医疗状况的生物标志物的例子包括患病组织中的蛋白质水平、肿瘤中的突变、心力衰竭中的低射血分数或保留射血分数，以及怀孕中的血清蛋白水平。 药物的预测生物标志物最初往往是根据药物的作用机制和对病理生理学的理解来选择的，但也可以根据经验来确定，例如根据以前的研究。了解宿主和疾病或条件特征对结果的影响，对干预措施的有效开发和最佳应用非常重要。 要确定一个生物标志物对干预措施的效果有预测作用，通常需要在有和没有生物标志物的个体中进行干预措施与对照治疗的比较，通常是在随机试验中。虽然只研究生物标志物阳性的病人可以确定某项干预措施的有效性，但并不能具体证明生物标志物的作用。 因此，一般来说，在随机试验中按生物标志物的存在或不存在对病人进行分层是合适的（如果是二分法）。 对治疗组和对照组进行随机分组通常很重要，因为证明生物标志物阳性并接受研究性治疗的人比接受相同治疗但生物标志物阴性的人有更好的结果，并不能确定生物标志物具有预测性。 与生物标志物相关的结果差异可能是由于生物标志物的预后能力所致，并且可能存在与接受的治疗无关的情况。与生物标志物阴性组相比，生物标志物阳性组的治疗和对照组的差异更大，这就是生物标志物的预测性。 旨在评估预测生物标志物的研究通常应包括具有一定范围的生物标志物值的患者（或二元生物标志物的阳性和阴性）。 有时，有足够的先前证据强烈表明，一种研究性疗法对某一生物标志物定义的某一亚组个体无效（甚至可能有害）；这些情况可能需要将生物标志物阴性的患者排除在研究性疗法的试验之外。 当一个生物标志物确定了一个将从研究性疗法中获益最多的患者亚组时，用该亚组的个体来充实试验，将为检测该疗法的（更大的）效果提供更多的统计能力；使用这种充实策略也将影响在监管部门批准后接受该疗法的预期人群[10]。 预测生物标志物的概念可以扩展到干预性试验之外，对环境毒素、烟草烟雾、尼古丁、酒精、食品添加剂、环境或职业辐射、或传染性病原体的暴露的研究，或对干预措施的非预期辅助效应的研究。 在本文中，暴露与干预的区别在于它可能是被动发生的（例如，二手烟或在户外活动中暴露于太阳的紫外线辐射）或无意影响受影响的系统（例如，暴露于用于治疗其他器官感染的氨基糖苷类药物而引起的肾脏毒性）。 在暴露环境中，预测生物标志物是指当一个人受到暴露时，与经历特定结果的可能性增加或减少有关的生物标志物。预测生物标志物可用于评估对暴露的脆弱程度，并可被视为效应调节器。 |
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