sAXL丨 一种新型的胰腺导管腺癌早期诊断生物标志物

胰腺癌，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC），是预后最差的肿瘤之一。目前，在发达国家和发展中国家它是癌症相关死亡的第三大原因，到2030年将会发展成为第二大原因。

其中一个导至存活率低的原因是诊断时间晚，这是因为早期PDAC检测缺乏真正有效的生物标志物。手术切除是唯一的治疗选择，但由于诊断时间晚，只适用于不到20%的PDAC患者。

这些患者的不良预后强调了识别新的生物标志物的紧迫性，从而使他们可以早诊断进行手术切除。此外，这些生物标记物对于高危人群的临床监测同样非常重要，比如那些携带基因突变的患者，他们有着与较高PDAC发病率或家族遗传性PDAC相关的突变，以及慢性胰腺炎患者（CP）。

现今，CA199是唯一一个被FDA批准使用的胰腺癌生物标记物。但是，CA199的敏感性和特异性都稍显不足（大约为79%和82%），因此在临床上，CA199只被使用于观测胰腺癌治疗效果以及复发相关的诊断。除此之外，CA199还具有由于FUT3JIY 突变（5-10%的人群）导至的假阴性以及非恶性胰腺炎性疾病（比如慢性胰腺炎）导至的假阳性等缺点。

近日，来自西班牙的几个研究团队在EBioMedicine上发表了一篇题为“Soluble AXL is a novel blood marker for early detection of pancreatic ductal adenocarcinoma and differential diagnosis from chronic pancreatitis”的文章，该研究团队发现AXL受体酪氨酸激酶在早期PDAC中高表达，并且将可溶性形式（sAXL）释放到血液中。结果显示sAXL可以用作PDAC早期检测的生物标记物，并且可以成功区分PDAC和慢性胰腺炎，为特异性的PDAC检测打下基础并且加快PDAC的治疗周期，改善预后。

研究团队用免疫组化（IHC）来研究AXL蛋白在正常人群和病理状态下人群（包括慢性胰腺炎、胰腺上皮内瘤变（PanINs），导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）和PDAC）的表达。

结果显示，AXL在正常人群胰腺样本中基本上没有表达，在慢性胰腺炎这种非恶性炎症中也只有零星表达，但是在IPMNs和PDAC中显示出强阳性表达。研究团队也测定了正常人群和不同病理状态下人群的AXL RNA表达水平，结果与IHC一致。

研究团队利用两个样本群 HMar cohort(n=59) 和HClinic cohort(n=142), 分析了健康人群、慢性胰腺炎人群和PDAC人群的血浆sAXL水平。

结果显示在HMar cohort中，PDAC人群的血浆sAXL水平比健康人群和CP人群显著升高，在拥有更多样本量的HClinic cohort中，得到了相同的结果。

为了判定血浆sAXL水平能不能体现PDAC进展，研究团队依据PDAC临床分期来测定血浆sAXL水平。结果显示II期、III期和IV期PDAC血浆sAXL水平比健康人群显著提高，并且AXL的高表达与更差的预后低存活率相关。

研究团队利用接受者操作特性曲线（ROC）来比对sAXL和CA199作为生物标志物的敏感性和特异性。其中，sAXL在区分PDAC患者和CP患者时，表现比CA199亮眼。

当sAXL和CA199同时用来作为生物标记物时，从健康人群中区分PDAC患者的敏感性和特异性都大大提高（91.3%，100%），区分CP和PDAC患者人群的敏感性和特异性同样大大提高（89.9%，100%）。

在一个癌前胰腺病变（PanINs）模型小鼠中（3-4月龄会进展成PDAC），研究团队测定了血浆中sAXL水平。当癌前胰腺病变已经进展成PDAC时，血浆sAXL水平会显著升高；当癌前胰腺病变还未已经进展成PDAC时，血浆sAXL水平与WT小鼠相当。

sAXL可以用作PDAC早期检测的生物标记物，并且可以成功区分PDAC和慢性胰腺炎，为特异性的PDAC检测打下基础。当与CA199同时使用时，大大提高了PDAC检测的敏感性和特异性，可以加快PDAC的治疗周期，改善预后。