结直肠癌流行病学 结直肠癌是常见的消化道肿瘤之一，已跃居我国第3-5位高发恶性肿瘤，其发病率死亡率逐年上升，成为仅次于肺癌的我国第二大高发肿瘤。 结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是常见的消化道肿瘤之一，中国结直肠癌负担沉重，已跃居我国第3-5位高发恶性肿瘤，其发病率死亡率逐年上升，成为仅次于肺癌的我国第二大高发肿瘤，严重威胁人民群众的生命健康，造成了严重的社会负担。 2020年我国CRC新发约55.5万例，占我国当年新发癌症人数的12.2%；死亡28.6万例，占我国当年癌症死亡人数的9.5%，且83%CRC患者在确诊时已属于中晚期，错失手术治疗的机会。
▲结直肠癌发展示意图（图源自华大） 结直肠癌相关指南 肿瘤早筛面向的是庞大的“表面健康”人群或潜在高危人群，而且相比伴随诊断的低频次检查，早筛产品具有一定的“复购性”，市场规模要数倍于伴随诊断市场。根据燃石医学招股说明书，国内癌症早筛市场规模将从2019年的184亿美元增长至2030年的289亿美元，CAGR为4.2%。
▲肿瘤早筛公司及产品（2021年数据） 目前，国内已发布了多个关于结直肠癌筛查的专家共识与指南,如《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)》《中国高发癌症早筛指南》等,对结直肠癌筛查给出了详细指引和充分说明,为相关研究提供了明确参考依据,也提供了良好的顶层认知架构。
结直肠癌筛查方法
▲我国早期结直肠癌各筛查方法特点 结肠镜一直是结直肠癌筛查的”金标准”，电子结肠镜检查是医生通过一根细长可弯曲的前端带摄像头的仪器，从肛门进入大肠，影像通过光纤传输到显示器上，在高清的镜头下完整检视整个结直肠的情况，可以展现肠道黏膜的真实颜色，可以观察血管、黏膜的细微变化等。 粪便检测分为两大类，一类是粪便潜血实验；一类是检测上皮细胞分子标记，即粪便DNA检测。 粪便潜血试验，即FIT试验，是通过特异性的抗体检测粪便标本中的人体血红蛋白，进而提示可能的肠道病变。 粪便DNA检测，即多靶点粪便FIT-DNA检测，是通过实验室技术检测粪便脱落细胞中的DNA突变并联合FIT形成个体综合风险评分，对于综合评分超过预设阈值的受检者定义为高风险人群，需要进行结肠镜检查。 结肠CT成像技术又称“仿真结肠镜”，是指受检者在经过肠道准备后，用气体充盈扩张清洁的结肠，然后进行全结肠的仰卧位及俯卧位薄层CT扫描，对获得二维图像进行三维重建，从而生成类似于肠镜伸入肠道之内检查的三维影像，并以此来检查潜在病灶的技术。 肛门指检是指医生戴上手套，用一个手指头伸进患者的肛门，以检查局部疾病的一种方法。准确的直肠指检，大致可以确定距肛缘7～10cm的肛门、直肠有无病变以及病变的性质。2/3的直肠癌发生在手指能够摸到的地方。
结直肠癌筛查人群及具体细则 （来源上海同仁医院） 一般人群： 50-74岁，无明确高危因素者；首次筛查进行高危因素问卷调查和免疫法大便血检测，阳性者行结肠镜检查。 结肠镜检查： 1）发现腺瘤：每隔1-3年复查结肠镜再发腺瘤；继续每隔1-3年复查结肠镜。若无复发：复查间隔延至3-5年。 2）未发现腺瘤：每隔5年复查结肠镜。后续筛查每年至少检查1次免疫法大便隐血，阳性者行结肠镜检查。 高风险人群： 有结直肠腺瘤病史；家族史阳性者；炎性肠病者；高危人群应每年参加结直肠镜检查。 有遗传背景人群： 遗传性结直肠癌主要包括: Lynch综合征、FAP(家族性腺瘤性息肉病)、P综合征(黑斑息肉综合征)所有结直肠癌患者应询问其肿瘤家族史并明确肠道息肉情况，符合以下条件者进入具体病种的筛查。 1、全结直肠范围内息肉数≥20枚者，或家族中有确诊家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的个体，需进入FAP筛查。 2、伴口腔粘膜、嘴唇、鼻子、面颊、眼周、生殖器、手足、肛周等处皮肤有明显黑斑者，或家族中有确诊黑斑息肉综合征(P)患者的个体，需进入P综合征筛查。 3、排除FAP和P综合征的结直肠癌患者，年龄≤7岁者全部进入 Lynch综合征筛。
▲国内外指南中一般风险人群定义汇总
▲美国不同结直肠癌早筛方法对比 从NMPA官网上可以查到目前有近80家企业获批与直肠癌筛查相关的便隐血和基因检测产品，其中获批产品近100个，简单汇总如下：
▲获批基因检测部分产品
▲获批便隐血检测部分检测产品 结直肠癌代表企业
Exact Sciences 官网：https://www.exactsciences.com/about Exact Sciences 成立于1995年，是一家专注于非侵入性结直肠癌早筛的分子诊断公司，2001 年在NASDAQ上市。公司核心产品是结直肠早筛产品Cologuard，由 Exact Science 和梅奥诊断共同开发，于2014年获FDA批准上市并被美国CMS纳入Medicare报销范围，成为首个也是唯一一个被FDA批准并纳入Medicare报销范畴的sDNA（粪便DNA）结直肠癌筛查技术。
▲Exactsciences 发展历程图 Cologuard 的检测标志物包括7个KRAS基因突变位点、NDRG4和BMP3基因甲基化、β-肌动蛋白，外加血红蛋白（FIT），对CRC所有阶段的总体敏感性为92%，高于FIT检测的 73.8%，特异性为87%，对于可治愈阶段的结直肠癌（I/II期）的敏感性为94%，对于1cm 以上锯齿无柄息肉和高度发育不良息肉的检出率都要高于传统的FIT检测；而且用户居家就可完成粪便采样的自检工作，过程简单方便，极大提高了用户体验，大幅提高肠镜检查的依从性。
▲Cologuard 被纳入多个癌症筛查指南
▲公司 Cologuard 历年检测量和贡献收入
Guardant Health 官网：https://guardanthealth.com/ Guardant Health成立于2011 年，2018年在纳斯达克上市，是一家行业领先的液体活检企业，其研发的液体活检产品基本覆盖了包含癌症早筛、肿瘤精准治疗、复发监 测在内的肿瘤全周期领域，主要覆盖癌种包括非小细胞肺癌和结直肠癌，也包括乳腺癌和卵巢癌。
Guardant Health的 LUNAR-2 血液测试，旨在通过识别血液中的循环肿瘤 DNA (ctDNA)提供一种可以在癌症早期筛查癌症的简单血液测试来提高筛查率，该测试已证明在检测结直肠癌方面是有效的。2020年公布最新数据显示：该研究纳入113例刚确诊的结直肠癌患者和88例肠镜检查后为阴性的受试者，检测了血液中cfDNA基因突变、片段组和甲基化三种不同的信号，LUNAR-2对于早期结直肠癌早筛的敏感性和特异性分别为90.3%和96.6%。
Freenome 官网：https://www.freenome.com/ Freenome成立于2015年，是一家致力于结直肠癌液体活检早筛的公司，2020年8月完成2.7亿美元的C轮融资。公司建立的多组学平台融合了肿瘤信号和非肿瘤信号，将cfDNA基因组测序、甲基化、蛋白质标志物、机器学习技术集成在一起，同时还结合了肿瘤和免疫来源特征的多维视图，从而实现精准的癌症早期筛查。
2020 年5月启动一项超万人队列的前瞻性、观察性、注册性临床研究PREEMPT CRC，预计纳入14000名年龄在45-85岁之间、即将接受肠镜检查的受试者。 （入组链接：https://www.science37.com/participants/oncology/preemptcrc/） 2020年曾披露了一项结直肠癌早筛的前瞻性、多中心临床研究数据：1）敏感性和特异性分别为91%和94%，其中早期（I/II期）检测的敏感性更高（94%）。2）敏感性高于传统FIT检测：在该研究中，52%的受试者同时进行粪便免疫化学检测（FIT），结果显示在特异性为96%的情况下，公司的多组学血液检测对结直肠癌的敏感性明显高于 FIT（100 vs 67%）。
诺辉健康 官网：https://www.newhorizonbio.com/about_company.html 诺辉健康成立于2015年，是中国首家专注于癌症早筛的生物高科技公司，也是中国癌症筛查市场的先行者和领导者，旨在推进癌症筛查技术的创新，并加速癌症筛查技术在中国的普及。2021年2月18日诺辉健康于香港联交所成功上市，股票代码6606.HK，成为“中国癌症早筛第一股”。
▲常卫清®多靶点 FIT-DNA 联合检测技术
▲噗噗管®便隐血居家自测器 诺辉健康旗下两款结直肠癌筛查相关产品：常卫清®和噗噗管®，已获得国家药品监督管理局批准并开始正式商业化。常卫清®是中国目前唯一获批国家药品监督管理局的癌症筛查产品。
华大数极 官网：https://www.bgieh.com/ 华大数极生物科技（深圳）有限公司创立于2019年，是华大基因旗下专注于癌症早筛业务和数据服务的子公司，致力于提供精准、普惠的癌症筛查检测和健康服务。
▲华常康® 华常康无创肠癌基因检测以粪便中肠道脱落细胞DNA为目标，检测其中肠癌相关基因的甲基化异常信号，从而评估受检者罹患结直肠癌以及癌前病变的风险，为提高发现消化道疾病提供了一种更加方便、快捷、精准的方法。
康立明生物 官网：https://www.creativebio.cn/
广州康立明生物于2015年1月登记注册，专注于长安心粪便DNA肠癌检测试剂盒等肿瘤早期筛查诊断产品以及相关自动化检测设备的研发、生产和销售，并可提供相应的检测服务。康立明生物公司总部落户于广州高新技术产业开发区，包括研发实验室、GMP生产车间、综合办公区、第三方医学检验实验室等；在天津、武汉、济南等地搭建了第三方医学检验实验室，达20000平方米，此外，于2020年3月份收购好芝生物公司。
迈卓泰科 官网：http://www.scottech-china.com/index.aspx 迈卓泰科（天津）医疗科技有限公司成立于2016年11月，注册资金1000万元。坐落于天津滨海高新区创新创业园29栋-A厂房。公司以该产业基地为依托致力于进行医疗器械技术研发、咨询服务以及医疗器械销售与进出口业务。公司具有完整的质量保障体系，已通过（ISO 13485：2016，IDT）医疗器械 质量管理体系认证。
Measure pro便隐血检测试剂与Measure 01便隐血检测仪配套使用，用于体外定性检测人粪便样本中的血红蛋白（Hb）。便潜血（FOB）（亦称便隐血）是指消化道少量出血，红细胞被消化破坏，其中血红蛋白（Hb）随粪便排出，但粪便外观无异常改变，肉眼和显微镜下均不能证实出血。临床上便潜血（FOB）检测可用于评估消化道出血，并作为消化道疾病筛查的重要手段。 目前，结直肠癌的筛查目前处在快速发展的阶段，从物理形态检测，到生物biomarker，再到现在基因分析，考虑到筛查市场是非标准化的，不同企业可以在检测标志物，技术路径等方面存在较大差异。所以企业可以通过快速进入市场占据先发优势，后期可以通过技术、产品、品牌等差异战略形成自己的护城河。 （如有遗漏，欢迎留言板补充指正） |
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