欲戴“皇冠”，必受其重！劳拉替尼能否打破ALK突变神经母细胞瘤治疗之困局？

劳拉替尼（lorlatinib），第三代ALK抑制剂，以其在NSCLC治疗中的优异表现，受到领域内的关注。CROWN研究中，随访12个月时，劳拉替尼组78%的患者未出现疾病进展，克唑替尼组为39%（HR=0.28，P＜0.001） [1]。客观来说，这一结果的确值得称赞，“CROWN”这个名字，或许也包含了研究者对它的期待！

图片来自：N Engl J Med. 2020; 383(21): 2018-2029.

既然是一把利剑，如何才更能体现其价值？自然是挑战一个别人解决不了的难题。这次，站在劳拉替尼面前的是——神经母细胞瘤（NB）。

NB和ALK突变

神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤，占儿童恶性肿瘤的8%~10%，占儿童肿瘤相关性死亡的15%，中位诊断年龄~2岁。根据危险因素，可将NB分为低、中、高危组。低、中危患者预后较好，5年生存率超过90%；高危患者约占NB的一半，可出现反复的复发，5年生存率仅40%~50%，是临床上面临的难点 [2]。

研究显示，约6%~10%的NB中存在ALK突变，使得ALK抑制剂成为可能的治疗策略。NB中，85%的ALK突变在这3个位点——F1174（~30%），F1245（~12%），R1275（~43%） [2]。

图片来自：Cancer（Basel）. 2018; 10(4): 113.

然而，第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK突变NB的敏感性并不理想。临床前研究显示，R1275Q、L1198F、I1170N突变NB细胞系对克唑替尼敏感，而F1174L/C/V/I、I1171N、L1196M、L1152P、C1156Y、G1269A对克唑替尼有抗药性 [3]。

ALK抑制剂在NB中的临床研究

目前在NB中，ALK突变特征与ALK抑制剂疗效相关性的临床研究数据较少。2009年，儿童肿瘤组（Children’s Oncology Group，COG）开启了ADVL0912 I-II期临床试验，旨在评估克唑替尼在儿童复发/难治性实体瘤、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中的疗效（NCT00939770）。

2013年5月，初步数据发表在Lancet Oncol杂志，11例明确ALK突变情况的NB患者中，仅有1例显示出抗肿瘤活性（为CR），存在R1275突变；7例出现疾病进展（PD）的患者中，3例存在F1174突变 [4]。根据现有数据，针对R1275突变的患者，可以考虑克唑替尼单药治疗，如果存在F1174突变，要考虑原发耐药，克唑替尼联合化疗方案也在探索中。

图片来自网络

作为第三代ALK抑制剂，劳拉替尼在临床前研究中显示出对F1174、F1245、R1275的抗肿瘤活性。劳拉替尼单药或联合化疗用于ALK阳性复发/难治性NB的临床试验正在进行（NCT03107988）。2020年ASCO期间公布了初步数据，共纳入33名患者，13名既往接受过ALK抑制剂治疗。分为两个队列，队列1患者平均年龄5.5岁，队列2患者平均年龄21.5岁。队列1中，1/18为PR，3/18为MR（minor response），4/18为SD；队列2中，1/10为CR，3/10为PR，3/10为MR，ALK突变情况与临床治疗应答水平有关 [5]。

另有一个来自冷泉港实验室（Cold Spring Harb）的病例报道。一位复发、难治性NB患者，对克唑替尼治疗无反应，检测显示为F1174L突变，调整为劳拉替尼后取得了13个月CR。在COG开展的临床试验ANBL 1531中，劳拉替尼在NB患者中显示出对ALK突变具有广泛的抑制能力。针对ALK突变患者，COG正考虑用劳拉替尼代替克唑替尼 [3]。

E图（最大信号投影，MIP）和F图（SPECT/CT）：疾病复发期；G图（MIP）和H图（SPECT/CT）：使用劳拉替尼后CR。图片来自：Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021; 7(4): a006064.

然而，劳拉替尼治疗后耐药也是医生们必须面对的问题。上述冷泉港实验室的病例中，患者使用劳拉替尼13个月后出现复发，细胞游离DNA测序显示存在CD4和FGFR1扩增，以及NRAS Q61K突变 [3]。

在ALK阳性肺癌的研究中，与劳拉替尼耐药相关的突变包括：TP53、NRAS、BRCA1/2、APC、MAP3K1、BRAF等 [6]。针对NB的病例较少，有报告显示旁路激活（AXL、PIM1、EGFR、ERBB4）可能与ALK抑制剂耐药相关。劳拉替尼耐药后如何处理，目前尚在探索阶段，例如与CDK4/6抑制剂或MEK/FGFR抑制剂的联合应用等，相关临床试验正在进行。

劳拉替尼耐药机制概述.  图片来自：Cancer Discov. 2018; 8(6): 714-729.

参考文献

1、N Engl J Med. 2020; 383(21): 2018-2029.

2、Cancer（Basel）. 2018; 10(4): 113.

3、Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021; 7(4): a006064.  

4、Lancet Oncol 2013; 14(6):  472-80.

5、https://meetinglibrary.asco.org/record/185854/abstract

6、Cancer Discov. 2018; 8(6): 714-729.