2013年，诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯·罗思曼、兰迪·谢克曼及德国科学家托马斯·祖德霍夫，以表彰他们在细胞间囊泡运输调控机制领域作出突出贡献。诺奖的加持，使得外泌体研究的热度不断攀升，达到一个又一个新的高潮。 而近两年，外泌体风头更是“一时无两”。 就基础科研领域的研究热度来看，近几年平均每年外泌体研究的相关论文都在3000篇以上；在2020年度国家自然科学基金申请项目的评审结果中，外泌体相关课题中标达到两千余项，占领妥妥的国自然“C位”。 就产业转化的角度来看，外泌体领域的初创企业数量和规模不断增长，全球有近50家企业“同台竞技”，集中布局在肿瘤、脑部疾病、疫苗开发、基因治疗/罕见病四大领域。 其中，Exosome Diagnostics领跑外泌体诊断领域，已连续推出多款产品；外泌体治疗领域标杆企业Codiak BioSciences登陆纳斯达克，2款针对肿瘤开发的产品都已进入临床I期；由于看重外泌体在药物递送方面的巨大潜力，包括罗氏、武田、礼来在内的多家制药巨头纷纷进场布局，4笔10亿美元级大额合作接连产生；资本市场更是表现出极大的热情，慷慨地将资金“活水”注入到企业的快速发展之中。整个市场呈现出一派欣欣向荣的发展景象。 曾经被认为只是“细胞垃圾箱”的微小“泡沫”，却逐渐被寄托成治疗一系列潜在疾病的关键手段。
作为细胞外囊泡的一种主要类型，外泌体（Exosome）是直径为30-150 nm纳米大小的膜结构，由天然的人类蛋白质和脂质组成。最常被拿来与外泌体比较的是细胞外囊泡中中的另一个大类——微囊泡。
二者的关键性差异体现在其合成方式上：微囊泡通过出芽方式产生，相对膜结构不是十分稳定；外泌体则是先经过细胞膜内陷，在细胞内完成“包装”过程后再被释放到细胞外。外泌体的结构更加稳定，可以包裹的内容物也更加丰富。 大多数细胞都会分泌外泌体，因此外泌体存在于各种生物体液中——不仅能够渗透到组织，还能扩散到血液，甚至穿过血脑屏障（BBB）。 通过其携带的蛋白质、核酸、脂质和代谢物等，外泌体不仅能够发挥细胞间的通讯功能，还可以参与免疫应答、病毒感染、代谢和心血管疾病、神经退行性疾病以及肿瘤生长发展等多种生理和病理过程。因此，外泌体具有多方面的临床应用前景——可以作为一种药物递送工具，或是一种疾病的治疗制剂，诊断疾病的一种新型生物标志物，或是用于再生医学相关的损伤修复及医美修护。
全球近50家企业入局： 近1/3布局外泌体诊断；超2/3布局外泌体治疗
鉴于外泌体的广阔应用场景，初创企业如雨后春笋，纷纷涌入这一赛道。部分发展已然十分成熟的企业，也纷纷立项，开始积极布局外泌体相关的业务。全球外泌体相关企业布局情况：近1/3布局外泌体诊断业务；超过2/3布局外泌体治疗据动脉网不完全统计，全球目前共有46家开展外泌体相关研究的企业。其中，近1/3的外泌体企业（14家）专注开展外泌体诊断相关业务；超过2/3的外泌体企业（32家）目前主要开展在外泌体治疗相关的研究。由于大多数研究外泌体递送技术的企业同时也在布局外泌体药物管线的开发，我们将研究外泌体递送与外泌体药物的企业尽数归结在外泌体治疗领域。集中布局在肿瘤、脑部疾病、疫苗开发、基因治疗/罕见病四大领域
通过梳理全球近50家外泌体企业的相关业务，我们发现，外泌体相关企业主要集中布局在肿瘤（30%）、脑部疾病（16%）、肺部疾病（7%）、皮肤病（5%）、疫苗开发（13%）、医美修护（8%）、肝脏疾病（5%）、肾部疾病（3%）以及基因治疗/罕见病（13%）等9个领域。
（编者注：由于目前布局外泌体基因治疗的企业目标研究方向大多均为罕见病，故动脉网将布局基因治疗/罕见病的相关外泌体企业归于一类进行统计）
其中，企业布局最多的是肿瘤（30%）、脑部疾病（16%）、疫苗开发（13%）、基因治疗/罕见病（13%）这4个细分领域，以下简单介绍外泌体在这几大领域的应用。上面我们提到，由于大多数细胞都会分泌外泌体，所以外泌体存在于各种生物体液中，并通过其携带的蛋白质、核酸、脂质和代谢物等物质，进行细胞间的通讯交流以及参与包括免疫应答、病毒感染、代谢和心血管疾病、神经退行性疾病、肿瘤生长发展等在内的多种生理和病理过程。肿瘤外泌体作为肿瘤细胞与其微环境相互作用的重要介质，会携带来自肿瘤细胞的抗原，这些抗原能够被树突细胞捕获并继续传递，激活靶向该癌症的免疫细胞。因此，可通过这一思路进行肿瘤的免疫治疗。另外，多个研究发现，比起正常细胞，病变的细胞尤其是肿瘤细胞会分泌更大量的外泌体，体液标本中的外泌体标志物可以在一定程度上表征肿瘤的发展情况。随着近些年液体活检行业的兴起，外泌体作为一种独特的检测靶标而备受关注，成为近几年液体活检领域一大热点，应用于肿瘤的早期诊断和疗效的预后评估等。2020年10月份一篇发表在Cell上的文章，展示了外泌体可以进行肿瘤的早期诊断和溯源。血脑屏障（BBB）作为分离血浆和脑脊液的重要屏障，在阻止有害物质/病原体进入大脑和维持大脑环境的基本稳定有着至关重要的作用。然而，一个硬币有正反两面，同样由于这层致密“保护”的存在，使得BBB影响了药物在脑部的有效递送，导至诸多药物难以进入脑中发挥药效，从而对中枢神经系统疾病的药物开发提出了重大挑战。外泌体因为是由天然的人类蛋白质和脂质组成，可以自由的穿过血脑屏障，从而成为一种理想的药物传递系统用于治疗中枢神经系统相关疾病。另外，有研究证明，在神经系统中，外泌体有助于促进髓鞘形成、神经突生长和神经元存活，并刺激组织修复和再生，能够减少炎症并阻止异常神经发生，因此成为治疗脑血管和神经退行性疾病的热门研究药物。在预测诊断方面，来自血清或脑脊液外泌体中的肿瘤特异RNA可作为神经系统肿瘤的生物标志物，用于监测疾病进展及预测预后。脑血管内皮细胞、间充质干细胞等非肿瘤细胞分泌的外泌体，有望成为诊断及监测脑肿瘤预后的新方法。由于技术日渐成熟，近几年，核酸药物进入高速发展期，对于核酸药物来讲至关重要的递送载体自然也是万众瞩目。如何更成功地在体内运送在体内易被降解的核酸药物，并将其精准、足量地传输到目标组织细胞，是现今外泌体应用上的研发重点之一。核酸药物载体主要分为病毒类和非病毒类载体。其中，病毒类载体以安全性较高的腺相关病毒（AAV）目前应用最为广泛；非病毒类载体以脂质载体中的脂质纳米颗粒(LNP)目前应用最为常见。作为药物递送领域的另外一个“种子选手”，外泌体与AAV、LNP这两种常用药物载体相比也并不逊色，反而具有诸多方面的优势。其一表现在低毒性和低免疫原性。因为是由天然的人类蛋白质和脂质组成，天然外泌体几乎没有免疫原性以及毒性。即使是经过修饰的工程化外泌体，其免疫原性与毒性也非常小。LNP由于完全是由人工合成，所以面临免疫原性的问题，难以大规模使用LNP进行药物递送。AAV虽然免疫原性也较低，但是面临中和抗体的问题——感染过AAV病毒的患者不能再使用利用AAV递送的基因治疗产品；对于从未感染过AAV病毒的患者，给药只能一次，否则将面临AAV中和抗体的问题，一经注射，利用AAV递送的基因治疗产品就会被将降解掉，并引起强烈免疫反应。其二表现在空间容量大，能够携带的有效成分类型更丰富。AAV载体递送的一个显著缺点是容量小，仅有5kb，面临基因装载量的限制。外泌体作为天然细胞间讯息传递载体，富含核酸、蛋白质、脂质等各式不同的生物活性物质，具有较大容量，相对也能包容多种药物分子结构，并具有不同分子转运特性和良好的生物相容性，可以装载许多不同类型的分子和内容物。其三是具有一定的组织向性，可实现靶向递送。LNP完全由人工合成，其表面并没有多余的具有靶向性的相关蛋白，因此难以实现对于特异性组织器官的靶向递送。但外泌体表面丰富的蛋白成分，决定了其卓越的识别靶细胞的特性——通过对外泌体表面分子的修饰改造赋予其细胞和组织靶向特异性，可以将外泌体内负载蛋白质/RNA/小分子转运物“送”至特定的病理组织器官中去。
因此，外泌体又被誉为“天然驯化”的药物载体，被认为具有潜力解决核酸类药物在体内递送的瓶颈，在用于疫苗开发、基因治疗相关核酸药物的递送上拥有不错的开发前景。罗氏、武田、礼来等制药巨头纷纷下场布局， 4笔10亿美元级大额合作接连产生
由于发现外泌体在药物递送方面所展现的亮眼优势和巨大开发前景，多家制药巨头纷纷进场入局，以大手笔布局外泌体递送——通过与外泌体治疗企业进行合作开发外泌体递送技术，应用到自身所开发的一系列管线。动脉网在此处统计了合作涉及金额较大的几项交易。外泌体药物递送备受国际药厂注目，4笔10亿美元级大额合作接连产生2018年7月20日，罗氏集团（Roche）与PureTech Health公司签署一项为期多年的合作协议，计划利用PureTech的乳源外泌体（milk-derived exosome）平台技术，为罗氏的反义寡核苷酸（AON）平台开发口服配方的核酸类药物。在此合作协议中，PureTech Health 将获得超过10亿美元的里程金及特许权使用费。2019年1月3日，爱尔兰制药公司Jazz Pharmaceuticals与Codiak BioSciences达成超10亿美元策略合作协议，协议双方将针对五个不同靶标的候选外泌体治疗方案，共同研究、开发和商业化。这五个标靶皆为致癌基因，并已在一些血液相关的恶性肿瘤和实体瘤中得到充分的验证。2020年3月26日，武田制药（Takeda）与Evox Therapeutics达成8.82亿美元的交易，主要将利用Evox Therapeutics的DeliverEX外泌体递送技术，应用于五项罕见疾病适应症的蛋白质替代疗法和mRNA 治疗方法，其中包括治疗C 型尼曼匹克氏症(Niemann–Pick disease， type C) 的临床前研究等。2020年6月9日，礼来（Eli Lilly）与Evox Therapeutics达成了一项12.3亿美元的合作协议，希望应用Evox的DeliverEX外泌体递送技术，开发装载siRNA和反义寡核苷酸（AON）外泌体治疗药物，用于治疗神经系统疾病。ExosomeDX领跑外泌体诊断领域， 已连续推出多款产品
Exosome Diagnostics成立于2008年，是致力于外泌体肿瘤诊断的代表企业，于2018年被Bio-Techne以2.5亿美金收购。2016年1月，Exosome Diagnostics推出了世界首款从血液样本分离和分析外泌体RNA的液体活检产品ExoDX Lung (ALK)，可灵敏、准确、实时检测非小细胞肺癌（NSCLC）患者的EML4-ALK突变。ExoDX Lung (ALK)不仅是ExosomeDX的第一款产品，也是外泌体诊断行业的第一款产品。在那之后，ExosomeDX继续推出了多款基于外泌体技术的液体活检产品——在同行业其他公司还在摸索产品路线的时候，ExosomeDX已经将其肿瘤检测产品在非小细胞肺癌之外，扩展到应用于前列腺癌等疾病的早期筛查，奠定其在外泌体诊断行业的标杆地位。ExosomeDX针对前列腺癌的液体活检产品，是通过采取尿液样本来进行外泌体的收集。2020年新冠疫情期间，ExosomeDX推出“家用版”前列腺（EPI）测试——通过采集患者尿液样本中的外泌体进行检测，来帮助医生判断患者是否有必要进行前列腺的活检，从而帮助患者减少不必要的活检花费以及避免患者患上由于进行侵入性活检可能带来的并发症，同时也指导医生能够更早地治疗风险最高的那批患者群体。2021年3月22日，ExosomeDX宣布其针对前列腺测试 (EPI) 套件ExoDx™通过欧盟CE-IVD认证，未来将通过各种分销渠道在整个欧洲提供。外泌体治疗领域“双雄”： Codiak产品已进临床；EVOX频携手制药大佬
在外泌体治疗领域，最具代表性的当属Codiak BioSciences和EVOX Therapeutics这两家企业。Codiak BioSciences成立于2015年，由著名生物医疗风投机构Flagship Pioneering参与孵化。在成立后5年的发展时间里，Codiak广受资本市场青睐，在上市之前累计完成四轮融资，共获得2.349亿美元融资额。2020年10月，Codiak的领先外泌体产品之一exo-STING针对晚期实体瘤的 I/II 期临床试验正式启动，Codiak也在当月顺利登陆纳斯达克。Codiak的核心技术为外泌体的制造和分析。在过去的很长一段时间，外泌体的生产和提纯，都是阻碍外泌体技术向临床转化的最大障碍。在制造方面，Codiak发现了两种来源高度丰富的天然外泌体蛋白——PTGFRN和BASP1，这些膜上的蛋白可以将目标蛋白锚定在外泌体的外侧或内侧；在纯化方面，Codiak使用色谱和过滤技术代替传统的超速离心方式，使外泌体GMP生产的效率和纯度更高。基于engEx平台，Codiak构建了一系列针对肿瘤和神经疾病的药物管线，其中进展最快的产品，除了上述提到的exo-STING已经进入到临床阶段，另一款针对早期皮肤T细胞淋巴瘤的重要候选产品exoIL-12 也已经进入临床。去年12月，Codiak宣布exoIL-12 产品Ⅰ期临床研究达到主要终点，这也是行业披露的首个外泌体药物临床研究相关结果。Evox Therapeutics成立于2016年，是一家位于英国的外泌体药物开发公司。今年2月，Evox 宣布完成C轮6,920万英镑（约合9,540万美元）融资的筹集，由Redmile Group牵头领投，现有的B轮投资者（包括谷歌GV和Cowen Healthcare Investments等）和新投资者OrbiMed（奥博资本）、Invus跟投。
不同于Codiak主要发力肿瘤和神经系统疾病，Evox目前的研究重点是瞄准严重的罕见遗传疾病，如先天性代谢错误（IEM）疾病。通过自主搭建的DeliverEXTM技术平台，Evox对天然外泌体进行工程化修饰，利用工程化的外泌体来递送蛋白质、mRNA或DNA进入细胞，弥补缺失的代谢相关酶，达到治疗疾病的目的。目前，Evox正在规划在2022年将其第一款针对罕见病开发的外泌体药物管线推向临床。此外，正如我们上面所提到的，制药巨头青睐外泌体在药物递送方面的潜力，礼来和武田都与Evox进行了重磅合作。2020年，Evox与武田签署了5项关于罕见病治疗的合作，并与礼来合作开发外泌体递送siRNA和反义寡核苷酸治疗神经退行性疾病。“新秀”、“老兵”齐奔跑，谁将树立中国外泌体领域的发展标杆？
据动脉网不完全统计，目前国内外泌体相关企业主要包括12家。除了两家（青莲百奥、恩赛尔生物）主要从事外泌体分离提纯及检测服务的企业；另外包括6家开发外泌体载药平台及药物的企业，4家专注在外泌体诊断业务的企业，1家兼开发外泌体药物和诊断业务的企业（微纳核酸生物）。其中，在近几年对外公布融资情况的包括艾赛生物、贝格尔生物、恩泽康泰以及唯思尔康4家公司。恩泽康泰、唯思尔康两家公司尤受资本青睐，分别于今年获得近亿元融资。作为国内最早一批聚焦外泌体领域的生物科技公司，恩泽康泰建立了高效的外泌体工程化改造平台，布局了核心平台性IP，并具备成熟的规模化外泌体量产及高纯度分离能力。通过工程化改造的方式对外泌体进行改性，恩泽康泰大幅提高了外泌体携带特定有效成分，包括多肽、蛋白质、核酸药物的载量，并实现特定器官的选择性递送。目前，基于自主研发的外泌体技术，恩泽康泰围绕罕见病治疗、肿瘤免疫两个领域展开了管线布局。在罕见病方面，利用基于外泌体的蛋白替代疗法，为缺失特定胞内蛋白的患者补充所需的蛋白，从而起到治疗的效果；在肿瘤免疫方面，利用外泌体激活免疫细胞自身的免疫信号，并配合PD-1/L1单抗药物的使用，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应。作为国内外泌体领域的后起新秀，唯思尔康刚成立即获得亿元天使轮融资资金，由元生创投、联想之星、北极光创投、博远资本、苏州科创基金、苏州中新园创等多家知名投资机构联合参与。目前，借助天使轮融资资金，唯思尔康正在进行外泌体平台(Extracellular Vesicles，EV)的搭建，为外泌体新药研发奠定基础。唯思尔康创始人兼CEO许可博士介绍，modEXO工程外泌体载药平台，是在对外泌体技术深入挖掘理解的基础上，依靠外泌体低免疫原性、多功能、高负载的特点，突出动态模块化设计，以促进组织细胞特异性药物递送、优化医疗窗口、缓释组织药理学、精确的剂量控制、个体定制诊疗方案，实现精确靶向的临床需求。唯思尔康未来将在modEXO平台搭建的基础上，以肿瘤免疫与肝脏类疾病为目前主要的突破点，同步发力外泌体在肺部疾病、脑部疾病、消化系统疾病、淋巴系统疾病等领域的扩张布局。
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