癌症已经成为威胁人类生命健康的主要疾病。很多癌症患者被确诊时已经是中晚期，给治疗带来很大难度，甚至错过了治疗时机。早发现、早治疗对于癌症预后非常重要，通过有效的癌症早期筛查，患者五年生存率可以得到大幅提高。 对肿瘤早期筛查需求的增多，刺激了体外诊断试剂企业积极研发新型肿瘤相关早期筛查试剂盒。这类试剂盒研发周期长、投入成本高，如何进行产品定位及临床试验是企业在产品立项阶段就需要深入思考的问题。 ① 明确试剂盒预期用途 企业在立项前需明确试剂盒将用于早期筛查还是早期预测。当试剂盒用于早期筛查时，临床试验的关键是确认试剂盒的判断结果与临床参考诊断标准的符合程度。当试剂盒用于早期预测时，临床试验的关键是确认试剂盒预测结果的准确性。为了确认这一准确性，可能需要长期随访，以观察目标人群是否最终出现肿瘤。 由于早期筛查和早期预测的界线常常并不清晰，有时两者临床试验的关注点会合并在一起进行研究。区分两者的主要目的在于确认临床试验的预期目标人群。早期筛查可以选择肿瘤早期的患者进行研究，而对于早期预测研究，进行临床长期随访时需要选择至少在症状和体征上不存在患肿瘤可能的受试者。 ② 明确标志物的临床意义 无论是肿瘤早期筛查还是早期预测，均需要在试剂盒研发之初确认某种或某几种标志物，并以此作为筛查结果的依据。标志物的选择对临床试验结果至关重要。选择标志物需要从技术实现和临床意义两个角度出发考虑，本文重点关注标志物选择的临床意义，特别是标志物与肿瘤进展之间的时间顺序及因果关系，即是先出现标志物再出现肿瘤，还是先出现肿瘤再出现标志物，以及标志物与肿瘤是否存在因果关系。 由于多数情况下，标志物与肿瘤的临床研究为横断面研究，研究中未包含时间这个关键因素。此时就不清楚标志物与肿瘤出现的前后顺序，这就导至如果盲目相信文献中的研究结论，可能导至试剂盒的预期用途与实际结果有重大偏差。比如，肿瘤发生后才出现某种标志物，而此时却把这个标志物视为早期预测的标志物；或肿瘤发展至中晚期后才出现某种标志物，而此时却把这个标志物视为早期筛查的标志物；或标志物的出现与服用某种抗肿瘤药物相关，与肿瘤无关，而此时却把这个标志物与肿瘤关联起来。 鉴于对绝大多数标志物与肿瘤间因果关系的基础性研究十分有限，早期筛查及早期预测试剂盒多数情况下需要进行长期的临床随访以确认这种因果关系，特别是早期预测类试剂盒。此外，由于绝大多数肿瘤早期筛查的临床参考标准十分有限，为得到准确的“金标准”判断结论，长期的临床随访有时也是必要的。 ③ 明确目标肿瘤人群 对于肿瘤早期筛查和早期预测试剂盒临床试验来说，预期目标肿瘤越少越好，目标越少越容易设计临床试验，目标过多难以兼顾。 ④ 明确受试人群 不同人群的肿瘤发病率不同。在高危人群中筛查得到阳性受试者的概率比在一般人群中要高出许多。针对肿瘤高危人群的早期筛查试剂盒在描述预期受试人群时，应描述为高危人群而不是普通人群，以降低临床试验成本，提高筛查准确性。受试人群应能够代表目标人群的特征，包括人口学特征（性别、年龄）、症状、体征、合并症及疾病的阶段、部位和严重程度等；同时，应排除具有不适合该临床试验的生理或病理特征的受试者。此外，受试者入组还需根据产品特点考虑其他可能的影响因素，如民族、地域等因素。 举例来说，受试者应为具有疑似症状或有相关流行病背景的人，包括具有肿瘤状态的受试者和不具有肿瘤状态的受试者。具有肿瘤状态的受试者应能够尽量覆盖疾病状态的全部特征，包括典型和非典型症状，疾病不同分型、分期，不同病程以及病情不同轻重程度等，以评价产品的临床灵敏度。不具有肿瘤疾病状态的受试者需包括具有相同或相似的症状、易与目标疾病状态混淆的其他疾病病例等，以评价产品的临床特异度；此外还应考虑纳入可能对检测产生干扰的样本等。 ⑤ 确认临床参考方法 临床参考标准是指在现有条件下，临床上可获得的、能够用来确定受试者目标状态的最佳方法，通常来自临床和实验室的医学实践，包括现有条件下公认的、可靠的、权威的疾病诊断标准（如组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得结论等），疾病诊疗指南中明确的疾病诊断方法，行业内专家共识推荐的或临床上公认的、合理的参考方法等。临床参考标准可能是一种方法，也可能是多种方法的结合。 对于目前临床上不存在或无法获得适当临床参考标准，或临床参考标准尚不能全面评价产品临床性能，同时境内亦无同类产品上市的情况，设计临床试验方案时，应在证明产品临床意义的同时，依据现有临床实践和理论基础，选择目前公认、合理的方法进行比较研究，进一步确认产品的临床性能。 由于绝大多数肿瘤的早期筛查临床参考标准十分有限，为得到准确的诊断结论，长期的临床随访有时是必要的，且可能是唯一的选择。 ⑥ 确认检测性能 肿瘤早期筛查及早期预测试剂盒临床试验的首要任务是进行临床检测性能研究，即分析试剂盒的灵敏度和特异度。特别是对于早期预测试剂盒，若这个阶段的试验结果未达预期，则后续的临床随访研究是否开展，需要谨慎思考。 进行临床检测性能研究时，需要特别关注阳性受试者的选择。对于这类受试者，应选择肿瘤早期患者，不能为了研究便利而选择肿瘤中晚期患者。相较于肿瘤早期患者，中晚期患者的标志物浓度过高，患者疾病分期选择不当会导至试剂盒灵敏度和特异度过高，掩盖对早期筛查的合理评价。 ⑦ 确认标志物的临床意义 如上文所说，由于绝大多数标志物与肿瘤的因果关系研究不充分，或者早期筛查的临床参考标准有限，肿瘤早期筛查及早期预测试剂盒临床试验往往需要进行临床随访，以确认因果关系及最终临床参考标准诊断结论。 对于早期筛查试剂盒，随访的主要目的是确认最终临床参考标准诊断结论，以便进行灵敏度和特异度分析，其随访的目标人群是纳入产品临床检测性能研究的所有患者。当然，若有其他临床参考标准方法可以确认患者是否患有早期肿瘤，有时可能免除随访。 对于早期预测试剂盒，随访的主要目的是分析不同预测风险指数的受试者最终的肿瘤发病率是否有差别，其随访的目标人群是检测时为非肿瘤的受试者。当然，其检测性能研究也有可能需要对肿瘤患者进行随访，但此时随访的目的是确认最终临床参考标准结论。临床随访时间的长短需要结合肿瘤的自然史来确定。 ⑧ 可能存在的偏倚 肿瘤早期筛查及早期预测试剂盒临床试验可能存在以下偏倚： 早期预测结果对随访结论的影响 早期预测试剂盒进行临床随访研究时，若受试者提前知晓自己的肿瘤预测结果，可能会受到结果暗示，从而改变自己的生活习惯，进而影响肿瘤发病率。因此，进行早期预测试剂盒临床试验时应对研究者和受试者设盲，以减少这种偏倚。 早期预测与肿瘤发生之间存在假关联 肿瘤的发生与年龄存在很强的相关性，年龄越大，患肿瘤的风险越高。若早期预测试剂盒临床试验的随访周期过长，受试者的肿瘤发病率与标志物之间关联性减弱，更多地与年龄有关。此时我们会错误地认为标志物具有风险提示作用。因此，随访周期的设置应合理且符合肿瘤自然生长特点。 领先时间偏倚 由体外诊断试剂发现的病例均处于临床前期。领先时间是指通过体外诊断试剂检测，在慢性病自然史的早期阶段提前作出诊断，从而赢得提前治疗疾病的时间。实际上，领先时间就是从体外诊断试剂检测发现到临床诊断发现所能赢得的时间。体外诊断试剂检测的价值和意义就在于在领先时间里对患者做出有效治疗。领先时间改变疾病发展自然史的具体状况因病种不同和病例不同而有差异。 领先时间偏倚是指体外诊断试剂检测诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因体外诊断检测而延长的生存时间。这种表面上延长的生存时间，实际是体外诊断试剂检测导至诊断时间提前所致的偏倚。这种偏倚常见于没有特效治疗手段的慢性疾病。 病程长短偏倚 一些恶性程度低的肿瘤患者往往有较长的临床前期，而同类肿瘤恶性程度高的患者临床前期较短。因此，前者被筛查到的机会较后者大，而前者的生存期又比后者长，从而产生筛检者要比未筛检者生存时间长的假象。 |
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