科学引领 质量支撑 IVD临床试验改革助力行业高质量发展

9月27日，国家药监局发布《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（以下简称新版指导原则）。新版指导原则历时两年修改，伴随新修订《医疗器械监督管理条例》的实施落地执行，标志着体外诊断试剂临床试验改革进入深入实施阶段。

新版指导原则响应改革及行业发展要求

对于体外诊断行业来说，历版临床试验技术指导原则对产品的临床研究都具有巨大的影响力，这是因为除了在历版《体外诊断试剂注册管理办法》中有部分原则性规定外，通用的指导原则是体外诊断产品（IVD）开展临床试验的最主要依据。也因此，历版临床试验技术指导原则均坚持了完整全面的特点，将IVD临床试验相关的所有内容用一个指导原则全面概括，如伦理要求、临床实验设计要求、机构要求、结果报告要求等。

随着医疗器械审评审批制度改革的深入推进，新版《医疗器械临床试验质量管理规范》在修订过程中将IVD纳入管理，这对IVD临床试验来说是一个巨大的进步。新版指导原则也引用了正在修订中的《医疗器械临床试验质量管理规范》的内容。

新版指导原则仍然延续了全面概括的特点，有利于行业较为全面地了解IVD临床研究应关注的所有问题。与2007年版本及2014年版本相比，本版指导原则变化较大。一方面，临床试验要求的改革是IVD临床评价改革的重要组成部分，随着IVD临床评价改革的推进，需要开展临床试验的IVD品种集中于高风险产品与新产品，临床试验设计更趋复杂，科学要求提升，同步的IVD临床试验质量管理也需要进一步完善；另一方面，临床试验改革需适应行业高质量创新发展的需要，与国际相关要求接轨的同时还应考虑中国国内监管特点，将国内相关概念和方法与国际要求如IMDRF协调文件等对接，整体提升行业对临床试验的认识，从而引导行业更有效地开展临床试验，收集充分临床证据，支持产品上市确认需求。

基于目前IVD临床试验面临的现状，创新产品和高风险产品临床试验的技术难度相较于既往的临床试验有大幅提升，临床试验应在伦理原则及严格的质量管理下，以科学的设计、实施、统计和报告为产品提供充分有效的临床证据。

与历版临床试验技术指导原则相比，新版指导原则的主要变化体现在坚持科学原则与提升质量管理两个重点方面。

科学原则贯穿临床试验设计实施全过程

基于之前IVD行业刚刚起步的情况，2007年起编写的IVD临床试验指导原则更多是具体描述如何开展临床试验，如选择已上市产品作为对照、三类试剂需要达到1000例、二类产品需要达到200例的入组样本等。这种方式在行业发展之初起到了有效的指导作用，支持了大量传统IVD产品上市。而随着行业的发展，产品呈现多样性与创新性的特点，这样的指导原则已经不能适应产品临床设计的需要，不能涵盖所有产品的临床要求。因此，新版指导原则更多是从临床试验设计的源头出发，引导临床试验申办者和研究者明确产品的临床试验目的，选择适当的设计类型、对比方法、临床评价指标以及统计方法等设计临床试验方案，正确实施临床试验，更有效地总结和出具报告。

首先，新版指导原则厘清了IVD开展临床试验的目的、IVD临床性能的概念。临床试验的目的在于证明体外诊断试剂能够满足预期用途要求，并确定产品的适用人群及适应证。这一概念的厘清，将纠正很长时间内对IVD临床试验的误解，避免将IVD临床试验的目的归结为与已上市试剂或对照方法的一致性研究。而临床性能是指体外诊断试剂由预期使用者在预期使用环境中使用，针对目标人群获得与受试者目标状态相关的检测结果的能力。临床性能的概念也明确说明了IVD的临床性能不仅包含检测结果，还包括所有与临床使用相关的因素，如使用者、使用环境、目标人群、目标状态，特别是检测结果与目标状态之间的相关性。这两个概念引入了IVD临床试验的最重要的目标与应关注的相关因素，目标明确有利于临床试验设计者建立正确的研究思路，合理设计临床试验。

其次，关于IVD临床试验设计类型的描述在历版指导原则中属于首次出现。虽然大多数IVD临床试验均为观察性研究中的横断面设计，然而随着行业发展，临床研究实践中不难发现其他设计类型。新版指导原则提出，临床试验设计时应根据体外诊断试剂的特点和预期用途，选择适当的设计类型。设计类型的多样性也说明了IVD临床试验可能面临的复杂设计的情况。

第三，临床试验设计的科学性在指导原则中最显著的体现是关于临床试验例数的要求。新版指导原则改变了一直以来IVD临床试验最低规定例数的要求，改为经合理的统计学方法计算样本量。这种方式将有效避免原指导原则最低1000例（第三类）要求带来的样本量过多的情况，同时也避免在某些需要更多样本的研究中，认为只要达到最低样本例数要求即可的误解。合理的样本量估算并不意味着降低临床试验例数要求，也不意味着唯统计学为准，新版指导原则中强调了样本量估算的方法、应考虑的因素等内容。进行样本量估算的目的是用最适宜的最小负担样本量，充分证明产品的临床性能，体现的是科学的标准与原则。

第四，基于不同IVD产品临床试验的差异，通用指导原则很难对所有细节问题进行详细的规定，但可以从思路上予以引导。新版指导原则中明确提出应在临床试验全过程始终重视偏倚控制，从偏倚控制的视角去看待临床试验设计、实施与统计总结，将能够更好地完成研究。如在受试者入组过程中，严格考虑避免选择偏倚，确保临床试验入组人群最大程度贴近预期适用人群与适应证。其他过程中偏倚控制的理念同样适用。关于对比方法的选择，新版指导原则强调对比方法的可比性与适宜性，不强调单一的与已上市产品对比，而是选择相对适宜的方法，包括已上市产品、临床参考标准、参考方法等。

第五，新版指导原则也关注了IVD临床试验中的一些特殊情况，如对于不同样本类型的情形，之前的要求不够细化，导至不同的情况下临床要求相同或相近。该版指导原则中将不同样本类型区分为不同的情况，根据不同样本类型之间差异的程度提出不同的临床要求，对于性能完全无差异的样本，允许统一纳入汇总分析，体现了更精细科学的临床要求。

科学设计与实施的临床试验是获得有效临床证据的基础，新版指导原则坚持科学原则，并将其贯穿临床试验设计实施全过程。需要说明的是，作为通用指导原则，要实现的不是具体设计某一种产品临床试验，而是说明正确的目标、方向、思路与方法，引导行业用科学的思维去对待临床研究，而不是仅从合规的思路去完成研究。

质量管理即将进入有法可依新阶段

科学的临床试验设计和实施离不开良好的质量管理，质量管理是实现临床试验结果真实、可靠的保障。新版指导原则修订前期将IVD临床质量管理的所有内容进行了梳理，后续随着《医疗器械临床试验质量管理规范》的修订，IVD临床试验质量管理即将进入有法可依的新阶段。新版指导原则中不再包括通用质量管理要求，而是直接引用《医疗器械临床试验质量管理规范》的通用要求。

新版指导原则细化补充了IVD临床试验质量管理细节的要求。如临床试验前管理，强调应确保产品设计已定型，完成试验体外诊断试剂的分析性能评估、阳性判断值或参考区间研究、质量检验以及风险受益分析等，且结果应能够支持临床试验；临床试验中使用的试剂按照医疗器械生产质量管理规范的相关要求生产且质量合格；临床试验开展过程中要求各临床试验机构原则上应当尽量同期开展临床试验以避免偏倚造成中心效应；数据与记录更详细地规定了对数据的管理和记录的要求，这一点至关重要；对试验试剂管理要求等。新版指导原则中的细化要求对《医疗器械临床试验质量管理规范》的通用要求形成了有效补充，两者结合将对IVD临床试验全过程的质量管理提供有效依据。

除了上述两方面的重点变化，IVD临床试验与其他临床研究一样必须遵循伦理原则。新版指导原则不再提及免于知情同意的情况，作为技术指导原则，仅提出基本伦理原则，不作具体涉及法规的规定。具体操作中应由伦理委员会执行国家卫健委最新相关规定。

从整体上看，IVD临床试验的改革目的是适应行业创新发展的需要，特别是对于高风险产品和新产品来说，临床证据的重要性不言而喻。只有依靠科学的设计、可靠的实施、严格的质量管理，才能输出真实、有效、可靠、充分的临床证据，支持更好产品上市，服务于临床诊疗。

临床二部 吕允凤