多靶点粪便DNA检测在结直肠癌筛查中的应用越来越多！

2021-11-5 14:05| 编辑: 归去来兮| 查看: 4290| 评论: 0|来源: 基因Talks

摘要: 在美国，结直肠癌的发病率和死亡率在2016年至2019年间每年下降2%~4%，这可能归功于CRC的筛查，尤其是多靶点粪便DNA（mt-sDNA）检测。2016年6月，美国预防服务工作组（USPSTF）发布了一项使用一系列可接受的筛查方式 ...

在美国，结直肠癌的发病率和死亡率在2016年至2019年间每年下降2%~4%，这可能归功于CRC的筛查，尤其是多靶点粪便DNA（mt-sDNA）检测。

2016年6月，美国预防服务工作组（USPSTF）发布了一项使用一系列可接受的筛查方式（内窥镜、影像及基于粪便的检测）进行结直肠癌（CRC）筛查的A级建议。¹这是USPSTF首次将多靶点粪便DNA检测（mt-sDNA，multitarget stool DNA）作为可接受的CRC筛查方式。

2021年9月，《JAMA Network Open》发表的一项利用纵向商业和医疗保险管理索赔数据库分析显示，从2016年8月到2019年7月，45岁及以上人群中多靶点粪便DNA（mt-sDNA）检测的使用稳（越）步（来）增（越）加（多）：45-49岁，mt-sDNA检测比例从1.1%，2.8%上升至10.3%，50岁及以上，mt-sDNA检测比例从1.9%，5.9%上升至14.2%。²在此期间，结肠镜检查和非mt-sDNA检测的使用保持稳定，而化学法粪便潜血检测（FOBT）下降。

*USPSTF已经注意到了化学法粪便潜血检测（FOBT）的下降，并意识到FOBT不如免疫法粪便潜血检测（FIT）灵敏度高，他们可能会劝阻FOBT的临床使用

说到多靶点粪便DNA（mt-sDNA）的检测产品，其代表就是Cologuard。Cologuard是美国分子诊断公司 Exact Sciences（精密科学）于2008年开发，并最终在2014年获FDA批准上市的非侵入性结直肠癌筛查产品，适用于筛查两性45岁及以上具有结直肠癌平均风险的人群。

Cologuard的多靶点，主要体现在三类独立的生物标志物上（根据其SSED文件内容，共包括11种不同的生物标志物³）：

1）以基因启动子区甲基化为特征的表观遗传DNA变化为目标：具体的甲基化基因靶点包括N-Myc下游调控基因NDRG4和BMP3，已被证明在CRC中高甲基化，将提纯的核酸通过亚硫酸氢盐处理使没有甲基化的C转化为U，并使用特异性识别甲基化序列的引物和探针进行检测；

2）针对KRAS基因中的7个特定点突变：KRAS在CRC中的突变频率为44.7%，主要集中在KRAS基因第二外显子的12,13号密码子位置，检测KRAS的7个热点突变（G12A，G12C，G12D，G12R，G12S，G12V及G13D）能够识别90%以上的KRAS基因突变；

3）基于非DNA的，用于检测大便隐血中的血红蛋白：CRC筛查的常规手段，采用免疫法粪便潜血检测（FIT），灵敏度更高；

此外，β-肌动蛋白（ACTB）作为一种内参基因，用于确认和定量每个样本中存在的人类DNA总量，指导结果的判读及监测样本质量。

Cologuard的最终结果是基于患者个体甲基化、突变和血红蛋白检测结果的综合评分确定的。该评分是通过将患者的个体甲基化、突变和血红蛋白测定结果乘以一个常数标记特定权重因子来计算的。这些单独加权的评分结果的总和决定了综合评分（范围0-1000），然后将其与分界值（183，即>183为阳性）进行比较。

临床性能方面，Cologuard对结直肠癌（CRC）的检测灵敏度为92.3%，对进展期腺瘤（AA）的检测灵敏度为42.4%，NPV分别为99.94%和94.79%，均优于FIT（CRC，73.8%；AA，23.8%）。⁴

▲ 来源于Cologuard的SEED文件

为什么Cologuard在结直肠癌筛查中的应用越来越多呢？

这主要是因为Exact Sciences采取了直接面向消费者的营销策略，其次美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）将Cologuard纳入联邦医疗保险Medicare，这可能是其检测稳步增加的原因，这种增加的趋势有助于提高CRC的筛查率。除此以外，FDA进一步扩大Cologuard的适应症：将筛查年龄扩大到≥45岁的人群也会提高其市场规模和应用。

NCCN最新版的结直肠癌筛查指南（2021.V2版），将CRC的筛查年龄从≥50岁修改改成了≥45岁，同时，将 stool DNA test（粪便DNA检测）正式更名为mt-sDNA test（多靶点粪便DNA检测），并将建议筛查周期从周期不明确改为建议每3年一次。⁵

▲ NCCN V2.2021 CRC Screening

看国内多靶点粪便DNA检测

Exact Sciences的Cologuard于2014年上市，至今7年，尽管其标志物和检测靶点并无专利保护，但国内外未曾有类似mt-sDNA检测产品上市，直至2020年11月，杭州诺辉健康针对结直肠癌筛查的“常卫清（Coloclear）”获得NMPA的批准上市。

临床性能方面，“常卫清”对结直肠癌（CRC）的检测灵敏度为91.94%，对进展期腺瘤（AA）的检测灵敏度为63.47%；针对CRC和AA筛查特异性为 87.08%；CRC筛查阴性预测值 99.6%。⁶

2021年1月18日，国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组发布的《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020,北京）》将mt-sDNA检测产品“常卫清”纳入结直肠癌筛查工具，推荐检测周期为每3年一次。⁷

2021年8月，诺辉健康公布21H1业绩，CRC筛查产品“常卫清”实现收入1,420万元人民币，同比增长149%，实发货量约1,211,500盒，同比增长392%。可见mt-sDNA在中国CRC筛查中也越来越多。

结直肠癌的发生发展大多遵循“腺瘤—癌”序列，从癌前病变进展到癌一般需要5～10年的时间，为疾病的早期诊断和临床干预提供了重要时间窗口。及早筛查将有助于通过适宜临床干预降低CRC发病率和死亡率。

参考资料：

1.Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ, et al; US Preventive Services Task Force. Screening for colorectal cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2016;315(23):2564-2575.

2.Fisher DA, Princic N, Miller-Wilson LA, Wilson K, Fendrick AM, Limburg P. Utilization of a colorectal cancer screening test among individuals with average risk. JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2122269.

3.Stool DNA-Based Colorectal Cancer
Screening Test Cologuard，SUMMARY OF SAFETY AND EFFECTIVENESS DATA (SSED).

4.Souverijn John H M,Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening.[J] .N Engl J Med, 2014, 371: 187.

5.NCCN Guidelines Version 2.2021 Colorectal Cancer Screening.

6.KRAS 基因突变及 BMP3/NDRG4 基因甲基化和便隐血联合检测试剂（PCR 荧光探针法-胶体金法）技术审评报告.

7.国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组，《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020,北京）》.

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