体外诊断（In-VitroDiagnostics，IVD）是指将样本（血液、体液、组织等）从人体中取出后进行检测，进而判断疾病或机体功能的诊断方法。目前临床诊疗的依据70%以上来自于体外诊断结果。受益于全球经济发展以及老龄化加剧、新指标和技术的普及，IVD的全球市场由2015年的566亿美元增长至2019年的688亿美元，复合增长率约5.0%，保守估至2030年全球体外诊断将继续保持5%的复合增长，至2030年全球体外诊断市场有望突破1100亿美元。
全球IVD市场存在明显的发展不均衡，其中美欧日韩等发达国家占比超6成，但其整体增速保持在低水平，约1-2%。而以中国为代表的金砖四国（中国、印度、巴西、俄罗斯）迎来IVD的高速发展期，整体增速保持在10%-15%。
中国由于人口基数大、经济增速高、医疗保障投入和人均医疗消费支出持续增长，其体外诊断市场近几年保持了18%的复合增长，预计至2030年，中国将成为全球最大IVD市场，占比超过30%。
目前IVD的主流分类包括生化诊断、免疫诊断、分子诊断、即时诊断（PointofCareTesting，POCT）、体液/血液诊断和微生物诊断、质谱诊断等，其中生化诊断、免疫诊断、分子诊断是体外诊断主要的三大领域。
根据菲鹏生物招股说明书测算，各个细分领域的市场规模如下图所示：
由于免疫、生化、分子和POCT占据整体体外诊断的市场的80%以上，而生化市场趋于稳定，在体外诊断整体市场中所占比重逐步下滑，免疫、分子和POCT则处在高速增长期，本文将重点围绕免疫、分子和POCT进行分析探讨。 免疫诊断—体外诊断最大细分市场，高速增长，国产替代机会 我国免疫诊断起步于上世纪70年代，历经放射免疫（RIA）诊断、酶联免疫（ELISA）诊断、时光分辨荧光（TRFIA）分析和全自动化学发光免疫分析技术（CLIA）。化学发光凭借其自动化、高灵敏度、高特异性等优点，迅速成为免疫定量诊断的主流技术，是引领免疫诊断市场增长的主力军。
化学发光技术按其所用的标记物和发光原理可以分为直接化学发光、酶促化学发光和电化学发光免疫技术。不同的标记物和原理各有利弊，不同厂家选择的发光方式也不尽相同。
目前，我国化学发光的市场格局仍是外企寡头垄断，四大巨头（罗氏、雅培、贝克曼、西门子）合计占据国内近80%的化学发光市场，且化学发光中市场最大的四个检测项目均由四大巨头建立金标准，其中肿标由罗氏占据主导地位，甲功由贝克曼占据主导地位，传染病由雅培占据主导地位，激素则由西门子占据主导地位。
由于我国化学发光诊断企业起步晚于国外巨头，在技术积累和市场开拓方面与海外品牌仍有差距，但高速增长的市场催生了企业快速发展的地动力，目前国内的化学发光龙头企业在试剂盒注册证上已经领先四巨头，并通过一些小而美的指标切入市场，逐步实现国产化替代。
我们对已上市的化学发光企业一些关键性经营数据和发展策略进行整理，以探寻企业发展的状态及未来布局：
通过对已上市企业的战略梳理发现，多技术平台构建实验室整体解决方案成为龙头企业的主流战略方向，最先落地的生化+免疫流水线，也成为各家必争之地。在横向技术拓展的细分赛道选择上，各家也有自己的侧重点，比如安图生物深耕凝血检测赛道，完成凝血流水线及非流水线的全产品布局。除了横向的技术平台延展外，纵向产业链布局也成为新潮流，迈瑞斥资5.45亿欧元收购Hytest成为纵向整合的经典案例，可谓一石惊起千层浪，让许多免疫诊断企业不安之余也开始思考核心上游生物原料在整个产业链中的巨大价值。是否需要搭建自己的生物原料平台，以及何时搭建，如何搭建似乎成了每个诊断企业都要思考的问题。由于抗体的开发本身有一定的运气属性，并不存在通用型技术平台，目前的外采模式可以择优而用，如果自建平台，是否能制备最优的抗体，其投入产出是否优于外采，核心生物原料更改导至的重新报证成本等等，又将这一战略决策变得更为复杂。 尽管化学发光的整体国产替代率不足20%，国产替代仍有巨大机会，但玩家基本会集中在迈瑞、新产业、安图等龙头企业，创业型公司想在大发光领域分一杯羹难度较大。对于创业型公司，立足于临床暂未满足的需求，完成市场对技术和产品认可，再逐步抢占一部分存量市场或许是较为可行的方式。 分子诊断—疫情最大受益，加速市场扩容，分子流水线或将加速普及 分子诊断是指应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出诊断的技术。分子诊断虽然起步较晚，但由于其灵敏度高、特异性强、可定量等优点，迅速由市场导入期跨入成长期。2020年全球新冠疫情的肆虐，更是将分子诊断市场迅速扩容。据国务院联防联控机制最新数据显示，截至2021年1月，全国已有8437个医疗卫生机构可以开展核酸检测，是2020年3月底可以开展核酸检测医疗卫生机构的4倍。
分子诊断按方法学不同可分为荧光原位杂交（FISH）、PCR、基因芯片、基因测序。
目前分子诊断市场较大的是PCR及FISH技术，但从发展趋势上看，FISH市场已趋于成熟，增长有限，而PCR、基因芯片及测序保持着高速增长。从分子诊断应用领域上看，主要市场为传染病和优生优育，肿瘤诊断增长较快，是分子诊断重点布局赛道。
我国分子诊断仪器市场仍由国际巨头占据，但诊断试剂由于专利和产品注册等原因，仅罗氏、雅培等跨国企业有部分产品进入中国市场，目前分子诊断试剂市场以国内企业为主。
笔者将分子诊断领域增长迅速的PCR技术和基因测序技术进行分析，以探寻这两个热门赛道的发展路径及展望。 PCR—疫情直接受益者，市场快速扩容 2020年初的新冠疫情迅速席卷全球，截至2021年7月底，全球确诊人数累计将突破2亿，且迎来了第三波变异株传播的考验。新冠无疑给许多产业带来了巨大打击，但也给某些细分产业带来了巨大的发展机会，比如新冠诊断、新冠疫苗等。核酸检测作为新冠诊断的金标准，是最直接的受益者。据BCCResearch最新调研报告预计，2020年全球新冠诊断市场达到600亿美金，PCR占比超7成。疫情带来的市场扩容曾一度被认为不具备可持续性，但随着病毒的多次变异，导至多次疫情反弹，疫情常态化似乎成了必然趋势。截至2021年7月，NMPA批准了60个新冠检测试剂盒，其中PCR检测试剂盒22个。 疫情给分子诊断的获益，最直接可体现在分子诊断上市公司的业绩涨幅上。笔者统计了主要分子诊断上市公司的核心经营数据，除艾德这类专注肿瘤伴随诊断的分子诊断上市公司外，其他分子诊断公司的收入及利润均受益于疫情，爆发式增长。
刨去新冠检测带来的增长，笔者分析了各企业已有的PCR检测试剂盒，达安以其先发优势，试剂盒布局最为全面，艾德作为肿瘤伴随诊断的龙头，在竞争中独树一帜。除此以外，生殖和呼吸道感染的竞争最为充分。
伴随着新冠带来的超预期业绩，各个疫情高度相关的分子诊断上市企业的市值也经历了一波强势走高后回落，最后留下的只有账户里的一大笔现金，如何“花钱”成了全市场关注的焦点。圣湘生物拟以19.5亿元收购曾经的诊断第一股科华生物，并承诺3年内解决同业竞争问题，成了如何“花钱”的经典案例。当市场还在辩论资产是否有价值以及如何解决同业竞争的问题时，科华旗下的天隆股份突然发起涉及210亿元（其中违约金105亿元）的仲裁申请，让这笔收购陷入僵局，毕竟其主张的金额抵得上3个科华的市值，最终圣湘选择放弃了此收购。而圣湘对外投资的步伐并未停止，公司拟以2.55亿元投资三代测序仪企业真迈生物，获得其14.77%的股权，折算真迈生物整体估值超17亿元。与圣湘的外延扩张策略不同，凯普生物通过在各地设置子公司，内生增长，深耕医学检验服务领域。硕世生物则通过参股产业投资基金，进行股权投资与资产布局。 NGS—科研场景明确，短中期临床场景承压，长期看好早筛市场 基因测序技术也称作DNA测序技术，即获得目的DNA片段碱基排列顺序的技术。基因测序技术的问世，将生命科学研究推向了基因组学时代。自1977年第一代基因测序技术（Sanger法）问世以来，测序技术经历了第二代高通量测序（NGS）、第三代单分子测序技术和第四代纳米孔测序技术的发展变革。
根据Frost&Sullivan数据，我国2019年NGS市场规模（包括LDT和IVD）约为22亿元人民币，其中LDT约20亿人民币。从2015年到2019年复合年增长率达到51.2%，预计从2019年到2024年将保持35.5%的复合年增长率。
目前NGS主要的应用领域包括无创产检（NIPT）、肿瘤、感染和胚胎植入前遗传学诊断和筛查等。
NIPT领域最为成熟，目前的市场规模约40亿元，且呈现出双寡头垄断的格局，华大和贝瑞合计占据无创产检超7成的市场。目前新生儿出生人数稳中略降，NIPT市场的增长主要依赖于渗透率的增加（目前国内NIPT的整体渗透率不足20%）以及检测范围的扩大带来的费用增加。以我国每年出生人口1200万计，单个NIPT检测1500元计，整个NIPT诊断市场的天花板预计200亿左右。 胚胎植入前遗传学诊断和筛查市场为新兴市场，根据Frost&Sullivan数据显示，我国是全球最大的辅助生殖市场，预计2019年为25亿元，并在未来5年内保持近60%的复合增长。以每年出生人口1200万计，每年需进行试管婴儿的人数预计120余万人，以平均需做2次移植计，单次检测5000元计，市场规模约为120亿元。目前实际每年出生的试管婴儿大约在30万，胚胎植入前遗传学诊断和筛查市场仍有较大空间。目前国内仅有苏州贝康的胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂盒（半导体测序法）获批上市。 在病原微生物检测领域，NGS理论上存在巨大的优势，但整个产业的发展处于初期阶段。我国每年约有500万感染源不明的患者，传统的培养诊断耗时长（3-5天），操作复杂且阳性率较低（10%-20%），市场存在明确痛点。而mNGS可以在相对较短的时间内（24-48小时）一次检测超多种病原微生物。但“多”在临床有时也不是优势，如何准确分析出真正的致病微生物，对企业的生信分析能力挑战很大。目前一级市场上涌现出了一批第一梯队的mNGS企业，包括华大因源、微远基因、金匙医学、杰毅生物等。mNGS是否能复制NGS肿瘤伴随诊断的产业发展路径，仍存在较大不确定性。 NGS在肿瘤领域的应用涵盖肿瘤早筛和肿瘤伴随诊断。其中肿瘤伴随诊断的发展较为成熟，2019年整体市场约20亿，培育了燃石、泛生子等上市公司及世和等拟上市公司。但由于某一特定癌种里，目前已上市乃至未来三到五年内可能上市的靶向药的靶点数量均不超过10个，基本在PCR技术的覆盖范围内，目前肿瘤伴随诊断主要仍以PCR试剂盒为主。NGS虽然可以提供大量基因位点的信息，在发现未知突变中有意义，但对临床治疗的指导意义有限，因此即使是燃石和泛生子这样的龙头企业，其收入规模也就在4亿多人民币，且处于亏损状态。NGS技术本身的成本下降可能带来终端收费的下降，以提升渗透率，但由于价格下降也将带来市场本身的萎缩，NGS肿瘤伴随诊断市场的真实扩容也许需要依赖更多靶向药物的研发，而为药物研发做肿瘤基因组学服务或许可以成为一门不错的生意，诺禾至源主营基因测序服务，收入已突破14亿元。 肿瘤早筛一直被誉为是千亿级大蓝海市场，理论上有明确的临床受益，但整个产业仍处于起步阶段，从技术到监管到终端市场，均需要更多探索。目前国内仅鹍远基因（测序）、康立明生物（PCR）的结直肠癌早筛产品获得NMPA批准上市，均是单癌种。癌症早筛需要进行大规模的前瞻性临床试验，产业化道阻且长。美国早筛龙头GRAIL开发的针对乳腺癌、结直肠癌、胃癌等14个癌种的早期筛查在前瞻性验证阶段处于全球领先水平。而国内贝瑞基因于2018年启动的PreCar肝癌早筛项目是全球最大、进展最快的肝癌前瞻性队列研究，有望成为国内肿瘤早筛的标杆。对于泛癌的早筛，其临床受益更明确，但研发难度也更大，国内吉因加、思勤医疗等均有布局。
体外诊断相对创新药进入门槛较低，产业周期相对较短，因此主流技术平台的竞争也相对充分，同质化较为严重。体外诊断会否像创新药和高值耗材一样成为下一个强监管赛道，产业界和投资界似乎存在分歧。悲观者认为集采是必然趋势，在控制完治疗环节的价格后，诊断的高毛利显得更为扎眼，IVD高毛利时代终将成为过去式。而乐观者则认为IVD是按项目收费，各项目的价格是由各省及直辖市政府统一定价，医院采购成本并不影响终端价格。同时IVD细分项目过多，任何单一项目的体量并不大，进行集采的投入收益不匹配，再加上部分细分产业存在设备封闭系统，会造成巨大的资源浪费，因此体外诊断的集采难以实现。笔者认为，只要是高毛利、竞争充分且依赖医保支付的产业，最终都逃不开降价的命运，诊断也不会例外。但鉴于体外诊断的收费模式较特殊，也许并不会采取类似药品集采的厂家报价的策略，更有可能是直接降低项目收费，压缩医院的利润空间，医院承压后倒逼企业主动降价。药品集采的质量保障策略是“一致性评价”，而体外诊断产业如何设置玩家门槛或者是否需要设置门槛，是否在临床已被使用的产品，即可以默认其达到了临床使用的要求，仍值得思考。由于体外诊断为后续治疗提供了超70%信息，从某种程度上说，医生需要依赖可靠的诊断结果，否则医生乃至医院将承担巨大的医疗风险，控费后医院对产品的性能选择依然需保持较高标准，而不是仅考量价格因素。至于封闭系统是否会带来资源浪费，笔者认为并不构成障碍，与长期节省下来的支出费用相比，设备被闲置带来的损失可以忽略不计。 如果大家达成一种共识，诊断降价是未来的大趋势，那另一个值得思考的问题紧随而来，就是降价会不会加速国产替代的进程，以及如何在国产替代中抢占更多的份额。其实国家鼓励采购国产设备的政策从未断过，且逐渐从严，国产替代的机会一直都有，但进程并不快。也许产品性能是制约国产替代的一个因素，但笔者认为这并不是主要因素，当一个产业每一环都能挣到合适的钱时，替代的动力必然很弱。打破这种获利的平衡，很有可能将加速提升国产设备的市占率。降价理论上总是利好国产企业的，但终端市场和利润空间的巨大萎缩，对整个产业却未必是好事。因此想要真正把握住这种“利好”，提升自己的市占率，实现“薄利多销”，其实非常考验企业的战略和管理能力。终端降价带来最直接的结果就是企业自身的成本控制压力，成本的大头无非是原材料和渠道，所以进行产业链上下游和渠道的整合，都是不错的选择。然而上下游可整合的优质资产并不多，而渠道往往依赖某几个关键人，整合的风险较大，所以实践起来并不容易。同时将现有资源充分利用，例如对于有一定渠道优势的企业，横向进行产品布局，也是在变相降低成本。目前体外诊断的主流销售模式仍是采取经销，这种模式是否会被颠覆，也值得思考。 在经历2020年被新冠打了个措手不及，到2021年发现新冠可能成为常态化事件后，再谈医疗健康产业，新冠就成了绕不开的话题。对于诊断领域，短期看受益明确，除了挣钱以外，部分企业借此机会开拓了海外市场，意义深远。然而，从长期来看，由于突发事件带来的设备存量大量增长，基层“赶鸭子上架“式地开展分子诊断，其本身的技术能力、基层市场需求的培育是否能跟上设备的普及速度，仍存在很大不确定性。诊断产业的蓬勃发展，设备装机量无疑是一个先行指标，但如何将装机量转换为真实的临床应用，从而带来稳定持续的试剂收入，才是诊断产业发展的核心。 体外诊断行业近几年迎来了一波上市高潮，一级市场的投资也火热起来，体外诊断赛道成了每个医疗投资基金绝不能放弃细分赛道。一边是高度关注，一边又忍不住吐槽，体外诊断可投的方向太少，应用市场不明确。大环境上还要担忧未来体外诊断公司的上市之路是否明朗。但下一次听说某个体外诊断公司的某项技术，又会充满热情地拜访，似乎陷入一个无解的循环。每一个做投资的人，都一定被洗脑过一个词，叫“价值”，虽然最后做出投资决策的主因可能并不是因为“价值”，但最初判断一个企业的时候，一定绕不开对“价值“的探讨。什么事才是有价值的？对于体外诊断，乃至整个医疗产业，笔者认为最直接的回答就是：解决临床真实的未满足需求。 真实的未满足需求，对于体外诊断而言，可能最大的占比在于还未被发掘或验证的新的生物指标，而这样的事业，往往不是一家创业型企业可以单独推动的。于是体外诊断的创业公司往往只能聚焦剩下的一小部分“未满足需求“，概括来说无非是现有的检测方法灵敏度不够、多联检数量不足、不够快、设备过大过复杂等，带来的IVD创业公司发展的方向就是超高灵敏度、多联检、超快速和POCT。 超高灵敏度 超高灵敏度的体外诊断技术代表就是免疫诊断领域的单分子免疫（也被称为数字Elisa）和分子诊断领域的数字PCR。目前这两个方向的国外对标企业分别是Quanterix和Bio-Rad，而国内的代表性创业企业也获得了资本的青睐。从竞争环境上看单分子免疫的玩家相对较少，仅有四五家，而数字PCR的玩家较多，估计有大几十家。 任何一项技术的发展趋势，总是从定性到相对定量再到绝对定量，提供更精准的结果本质上总是更有价值的。但是真正落地到医疗产业的时候，大家会持有一个观点“够用就行“，提供一个更精准的结果价值似乎并没有那么大，出于医疗保守的本质，对于新技术替换总是倾向于持怀疑态度。因此新技术的面世的第一个难题就是寻找现有方法检测灵敏度无法解决的临床应用场景，通过”未满足“需求切入增量市场，将设备铺出去以后，再逐步扩展到存量市场。而往往这样的”未满足“市场具有极大的不确定性，一个创业团队是否能成为开拓者，总是让人充满担忧。 多联检 对于多联检，分子诊断相对解决的比较好，但PCR相关的技术仍在寻求突破，希望能在一定程度取代NGS的小Panel，实现两位数的多联检，但指标越多，其报证难度越大，因此对于分子诊断而言，需要找好平衡点。对于免疫诊断而言，在某些特定场景下（急症、基层等）有多联检的需求，而主流的化学发光技术难以实现多联检，因此给创业企业带来了突破机会。 目前较为受关注的免疫多联检技术是流式荧光，透景围绕Luminex的设备开发了一系列流式荧光多联检试剂盒。国内流式设备的开发也很火热，代表包括唯公科技（与贝克曼签订战略合作，在细胞因子多联检领域共同进行营销推广）、必达科、中生北控等十余家。 除了流式荧光，以Cytek为代表的光谱流式，理论上也可实现超多重的检测，但目前仍聚焦于科研应用。 超快速 在特定的场景下（如急症），对诊断的时间会高度敏感，在普通医疗场景下，提高检测速度也就是提升了检测通量，在同等检测性能下，超快速仍有一定价值。对于免疫诊断而言，由于不涉及扩增，其首个样本的检测时间基本在10-15分钟，再提速的空间有限，但仍有均相发光等技术可实现一定程度的提速。而分子诊断领域，由于涉及到扩增，传统的PCR单个样本检测时间基本在1.5小时以上，因此提速的可操作空间较大。通过更快速的升降温模块，在短时间内完成目标循环次数能将PCR的检测时间缩短至45分钟左右。再想突破，就需要往非扩增的分子诊断技术方向探索，但不扩增必然导至灵敏度的下降，这其中的得失平衡仍值得商榷。 POCT POCT一直是体外诊断探讨的热点，不管是科室应用场景还是基层场景，POCT都是极佳的切入点。该产业需要较大篇幅的研究，敬请期待笔者下次分享。 写在最后的话 所有的产业总是先有新技术的出现，才能开发出围绕这项新技术的应用场景，抛开产品的具体形态去评价一项新技术的市场，是极不合理的。一家创业公司想要单打独斗开辟一块新的技术市场，是非常困难的，所以一个新技术方向有许多玩家并非坏事。而作为投资人，在认可技术发展大趋势的前提下，无非就是挑出这个赛道里最有机会成功的那一家，投资他，然后多给予一点耐心。至于退出路径，除了上市，笔者认为，体外诊断很可能会迎来一波并购热潮，如果能实现1+1>2，选择并入一家成熟企业，绝对是值得考虑的选择。 （完） |
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