一文了解疫情防控下的肺癌早筛诊断技术

肺癌是全球癌症相关死亡最主要的原因，男性发病率在所有癌症中列首位，女性发病率仅次于乳腺癌列第二位，死亡率则均列首位。肺癌也是我国发病率最高的恶性肿瘤。

提高肺癌治疗有效率的唯一途径是早期发现、早期诊断和早期治疗，早期发现的主要途径是开展肺癌筛查，而早期鉴别出有症状的肺癌患者和及时从高危人群中筛选出无症状患者需要多方面配合。

同时，新型冠状病毒肺炎的防控也给肺癌早筛带来了新的挑战。肺癌与疑似新型冠状病毒肺炎患者的临床表现有不少相似之处，在排除新型冠状病毒肺炎诊断的同时，不能忽视其患肺癌的可能，高危人群的筛查是很必要的。

肺癌筛查评估手段包括影像学技术、肿瘤标志物、痰脱落细胞学检查、呼吸内镜技术等。目前，国内外指南共识推荐的常规肺癌筛查方法为胸部低剂量螺旋CT（LDCT）检查。

目前临床上最常见的筛查方法也是采用低剂量CT(LDCT)发现肺结节，针对肺结节的人工智能影像诊断研究一直是放射学界研究的热点。目前，尽管已经联合影像学、血清学、基因组学、蛋白质组学等手段对可疑肺癌进行筛查，但仍存在漏诊、误诊等问题。

影像学检查

中华医学会肺癌临床诊疗指南（2020）以I类证据推荐高危人群进行LDCT筛查，LDCT以常规CT六分之一的放射剂量即能达到常规CT对肺癌筛查的敏感性。

早在2010年，美国肺癌筛查试验（TheNational Lung Screening Trial, NLST）数据显示，在一组肺癌高危成年人中，随机接受3次连续年度LDCT肺癌癌症筛查检查（基线、1年和2年）的肺癌死亡率降低了20%。

针对肺结节的人工智能影像诊断研究一直是放射学界研究的热点。利用先进的卷积神经网络深度机器学习，可以准确地区分良性和恶性结节，从而对肺癌风险和发病率进行更准确的预测，为进一步临床处置提供客观依据。

目前不少研究提示，与专家相比，人工智能系统对不同类型的结节检出率和准确率均没有明显统计学差异，结果提示人工智能系统对肺癌早期不同密度肺结节的检出效果和良恶性鉴别效果相同。

然而，单纯的影像学检查有一定的局限性，多种方法学多学科联合运用可以显著提高肺癌筛查的检出率和准确度。

目前除了影像学之外，肿瘤标志物、基因组学、蛋白质组学等手段对可疑肺癌进行筛查，以降低漏诊率和误诊率。

常规血清标志物

肿瘤标志物（TumorMarker，TM）指在恶性肿瘤发生和发展过程中，由肿瘤细胞合成分泌或是由机体对肿瘤细胞反应而产生和（或）升高的、可预示肿瘤存在的一类物质。存在于血液、体液、细胞或组织中。

自80年代以来，随着应用B淋巴细胞杂交瘤制备肿瘤单克隆技术的不断成熟，出现了大量的抗肿瘤单克隆抗体，并与同时出现且日新月异的免疫学检测技术相结合，发展了众多的肿瘤标志物检测项目并不断地应用于临床，已成为肿瘤患者的一个重要检查指标。

临床常用的肺癌相关标志物包括癌胚抗原153、鳞状细胞癌抗原、细胞角蛋白片段21-1、特异性神经元烯醇酶和促胃泌素原释放肽。

神经特异性烯醇化酶（NSE）

疑似肺癌症状的患者NSE值升高则提示小细胞肺癌的可能性较高。对于小细胞肺癌和非小细胞肺癌都有预后价值。对于治疗后小细胞肺癌的疗效及复发监测具有潜在价值。

但NSE异常也出现于其他部位的神经内分泌性肿瘤及其他癌症，肺部良性疾病也会导至NSE中度升高，特异性较差。

胃泌素释放肽前体（ProGRP）

有助于肺癌的辅助诊断，特别是将小细胞肺癌患者从其它肺癌类型中区分出来。单独使用时，其表现要优于NSE。当这两个指标联合使用时，可以提高诊断准确性。在小细胞肺癌早期就有可测浓度的ProGRP分泌，但其浓度水平与肿瘤大小不相关。

鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）

对于鳞状上皮细胞癌的特异性表现出色，可应用于非小细胞肺癌，特别是其中鳞癌的辅助诊断，高浓度的SCC检测结果意味着患有鳞癌的可能性较高，非小细胞肺癌患者SCC浓度高意味着预后较差。

细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）

CYFRA21-1 是针对非小细胞肺癌最灵敏的标志物，是非小细胞肺癌早/晚期的独立预后因子，同时有助于非小细胞肺癌晚期治疗监测，以及首次治疗后的复发监测，特别针对鳞癌更为有效。

但由于在泌尿肿瘤、胃肠类肿瘤、妇科肿瘤以及少数良性疾病中的非特异升高，限制了其在筛查及诊断中的价值。然而，在活检结果不明确时，其检测有助于对于存在疑似肺部肿块的患者进行辅助诊断。

癌胚抗原（CEA）

在肺腺癌及大细胞癌患者的CEA检测结果往往明显升高，对于非小细胞肺癌，特别是腺癌具有预后价值。同时有助于晚期治疗监测以及非小细胞肺癌复发监测。但是异常结果也常见于各类良性疾病及其它癌症中，吸烟者的CEA 检测结果可能异常升高，因此其筛查及诊断价值受到限制。

需要注意的是，肿瘤相关抗原血浆稳定性差且在早期肺癌中阳性率低，不能作为单一的筛查手段，也不能忽略肿瘤相关抗原阴性者。

常规血清标志物的新方向

-肺结节风险评估模型

常规肺癌血清标志物由于敏感性、特异性和临床解读等各种原因，一直未被列入常规的筛查手段，如果需要加强常规肺癌标志物在肺癌诊疗早期的作用，需要做更多的研究和尝试。

针对中国肺癌高风险人群进行的一项大样本、多中心研究，将肿瘤相关抗原与临床信息相结合构建肺癌风险模型，对早期肺癌有良好的预测价值（AUC为0.915）。

研究显示，结合年龄、性别、吸烟史和LDCT信息，加上ProGRP+SCC+CYFRA21-1+CEA四项联合检测，对早期肺癌和结节风险均有良好的预测价值。

这个模型称为LCBP模型，由中国肺癌防治联盟白春学教授和雅培合作推出，其最大价值在于可以帮助筛查出的肺结节患者进行分层，对不同层级的患者进行不同的后续检查方法和随访模式。

因为通过低剂量CT发现的大量肺结节患者中，只有5%-10%是肺癌，所以必须要把良性病变和恶性病变区别开来，避免过度治疗和不必要的检查，而上述模型可以更加精准的辅助判断肺结节良恶性程度并进行分层。

低风险肺结节患者可以进行门诊随访和检测，中风险患者可以做进一步的检查以确诊和判定，高风险患者则需要加快诊疗进程，优先处理。

同时，通过上述模型，涵盖体检科、呼吸科、肿瘤科、检验科、放射科等多学科专家，可以共同组成的肺结节MDT，对于肺癌筛查的实施也有很大帮助。

肿瘤相关抗原自身抗体

由于肿瘤患者可将自体蛋白识别为异源蛋白，从而诱导机体产生相关抗肿瘤抗原的自身抗体。由于肺癌自身抗体的出现早于影像学检出病灶，在临床症状出现前5年即可检测到，为早期肺癌筛查提供了可行性。

目前被筛选测试过的肺癌自身抗体有上百种，临床作用和表达水平参差不齐，通过自身抗体组合检测可克服这一局限。

国内企业已有获证的血清七种肺癌相关抗体的检测试剂盒用于肺癌的辅助诊断，在不少医院已有开展。

七种抗体分别是p53抗体、G抗原7 (GAGE7)、神经元胞质蛋白基因产物(PGP9.5)、肿瘤/睾丸抗原(CAGE)、人黑色素瘤抗原(MAGEA1)、干细胞转录因子(SOX2)和肿瘤抗原(GBU4⁃5)。

p53：是最早发现的抑癌基因之一，p53蛋白能调节细胞周期以及避免细胞癌变的发生，p53基因突变导至的p53 蛋白失活是癌症产生的一个重要步骤。

GAGE 7：属于肿瘤/睾丸抗原，只表达于恶性肿瘤以及睾丸组织。该蛋白具有抗细胞凋亡的活性，其自身抗体在鳞状细胞肺癌的早期可检出。

 PGP9.5：神经元胞质白基因产物9.5。其表达不依赖于神经的分化而独立存在，与肿瘤的病理分期密切相关，在原发性肺癌中有大量表达。

CAGE：只表达于恶性肿瘤和睾丸组织，因此被称为肿瘤/睾丸抗原。它的表达量与细胞周期有关，在癌细胞中激活ERK 和p38 蛋白并增加肿瘤细胞的扩散。

MAGE A1：只表达于恶性肿瘤和睾丸组织，因此被称为肿瘤/睾丸抗原，其在非小细胞肺癌中表达与较差的预后相关。

SOX2：能够诱导肿瘤癌信号EGFR 及 BCL2L1，促进肺癌细胞的增殖、存活，同时还是I期肺腺癌预后不佳的独立预测因子，且与复发风险相关。

GBU4-5：属于ATP 结合 RNA 解旋酶，在癌变过程中发挥重要作用，同时具有肿瘤特异性和免疫原性，在非小细胞肺癌中表达增高。

有不少研究表明。七种肺癌相关抗体在不同临床情况下的检出率均高于传统肿瘤标志物，特别是在早期及中低分化的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中敏感度更高，有助于肺癌的早期诊断。

除此之外，新兴的筛查手段如ctDNA、CTCs、miRNA、DNA甲基化水平、肿瘤数据信息平台等还需要进一步优化检测技术、规范技术标准以及降低检测成本，通过结合传统的基础检测技术与新兴的精准检测技术，创建理想的肺癌早筛模式以期提高检出率和早诊率。

参考文献：略