左手NGS、右手PCR ！国产创新IVD产品审批为何“独宠”分子诊断？

作者：班木芙兰

来源丨网络

全球生物制造行业正在向一体化诊疗/精准医疗市场下沉，分子诊断、细胞免疫疗法等技术已经进入火热发展阶段。“精准医疗”不再是概念化的术语，而是真正摆在我们眼前的新时代医疗蓝海。

随着时代的变迁、人类对健康多样化的需求等诸多因素推动了医学各领域技术的更新迭代，同时也产生了大量的新兴商业机会，包括测序技术、快速诊断技术、数字智能化技术的应用对传统临床诊断模式的变革等。这些新兴诊断技术对于人口众多、城镇化医疗水平不均、老龄化结构严峻的国内来说，有着极为迫切的临床应用需求。

虽然近两年国内IVD行业迎来了快速的发展，但是与国际医械巨头相比仍有着较大的差距，甚至出现“大而不强”的现状。比如，在生化免疫流水线市场，该市场起源于日本（目前日本实验室流水线技术成熟），而国产流水线的发展才刚启动没几年时间。再例如，我国目前仍无法生产新冠肺炎疫情中被视为重症患者救命神器的ECOM（体外膜肺氧合系统）。

为了摆脱这种状况，我国在近年也愈发重视医疗器械行业创新。尤其在高端医疗器械领域，我国提出了“国产替代”，并发布了创新医疗器械审批程序，深入推进医疗器械审评审批制度改革，推动医疗器械创新发展。

截至2020年12月底，已经有1471个产品申请进入创新通道，292个产品作为创新医疗器械被纳入该通道，约占全部申请项目的20%左右，其中已有21款IVD创新医疗器械通过特别审批程序上市，这些IVD产品多为国内首创、国际原创或具有重大技术提升，填补了相关领域的空白。

政策市场领路，创新分子诊断产品“鱼贯而出”

2014年2月7日，原国家食品药品监督管理总局发布了《创新医疗器械特别审批程序（试行）》，自2014年3月1日起施行，该程序是在确保上市产品安全、有效的前提下，针对创新医疗器械设置的审批通道。

2018年11月，国家药品监督管理局发布《创新医疗器械特别审查程序》，同年12月1日起施行。境内、境外申请人均可按照该程序要求，提交相应技术资料及证明性文件，提出创新医疗器械特别审查申请，国家药品监督管理部门对符合相应条件的医疗器械按该程序实施审评审批。

值得注意的是，《创新医疗器械特别审查程序》明确规定了医疗器械必须满足三个条件才能申请创新医疗器械特别审批。

• 专利：申请人通过其主导的技术创新活动，在中国依法拥有产品核心技术发明专利权，或者依法通过受让取得在中国发明专利权或其使用权，创新医疗器械特别审查申请时间距专利授权公告日不超过5年；或者核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开，并由国家知识产权局专利检索咨询中心出具检索报告，报告载明产品核心技术方案具备新颖性和创造性。

  
  

• 定型：已完成产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源。

  
  

• 性能：产品主要工作原理或者作用机理为国内首创，产品性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进，技术上处于国际领先水平，且具有显著的临床应用价值。
  

国家药监局医疗器械技术审评中心设立创新医疗器械审查办公室（以下简称审查办），负责组织专家对创新医疗器械特别审查申请进行审查，对预审查建议、专家意见进行确认，对拟批准的申请进行公示。

其实可以简单理解为创新和前沿的产品，创新医疗器械在审批的过程中会具有相当的优先权和特批流程，在办理产品注册和生产许可的过程中，会有专门的工作人员与申请人对接（虽说不上全程负责，但几乎可以这么认为）。毕竟科技才是第一发展力，创新更是新一轮发展的原动力。

需要注意一点的是，只有第二类或者第三类医疗器械才可以申请创新医疗器械，第一类医疗器械是不能申请的。

上述表格可以发现，21款IVD创新医疗企业产品大多集中在分子诊断领域，化学发光领域获批产品仅1家获批、POCT产品仅1家获批。可见，分子诊断俨然成为了国内IVD市场创新研发聚集地。

分子诊断目前是IVD行业中增长最快的细分赛道，分子诊断市场玩家显然早已对此进行绸缪和布局，2014年第一台有深圳华因康基因研发的第一台国产创新基因测序仪正式获批，该产品是国家药监局创新医疗器械特别审批程序发布后批准的地体格创新医疗器械，通过第二代基因测序技术，用于对来源于人体样本的河段单位点测序。据悉，获批后该产品已安装于中科院生物物理所和上海交通大学，并与上海瑞金医院、浙江省肿瘤医院等成立了合作应用示范点。

2018年，艾德生物的“人类10基因突变联合检测试剂盒”（维惠健TM）获批成为首个跨癌种的NGS伴随诊断产品，也是我国现有获批NGS产品中获批基因数目最多、灵敏度最高的试剂盒，检测范围覆盖了肺癌、结直肠癌目前已上市的所有靶向药物需要检测的基因（EGFR/ALK/ ROS1/ RET/ KRAS/ NRAS/ PIK3CA/ BRAF/ HER2/ MET）。

而在2020年，中国第一个癌症早筛产品—诺辉健康生产的“常卫清”获国家药监局批准上市，预期用途中明确该产品适用于“40-74岁结直肠癌高风险人群的筛查”。这是中国目前唯一一款癌症早筛产品，注册证中明确写明了“筛查”的预期用途。

这也意味着，该产品可以合规通过IVD形式面向医院或直接向C端用户销售，癌症早筛产品的大规模商业化即将成为现实。在此之前，国内所有同类公司均是提供实验室自检服务（LDT），其功能仅限于辅助诊断，不能用于早筛。

截止目前，分子诊断是体外诊断增速最快的细分领域，占IVD总体市场10%，增速20%。1980年国内出现以核酸探针的放射性核素标记、点杂交、Southern印迹杂交和限制性片段长度多态性连锁分析为代表的分子诊断技术，这一时期也是国内分子诊断市场发展的萌芽期。

1990年PCR技术在全国范围内得到有力推广，分子诊断技术开始逐渐从研究所走向临床试验，成为肿瘤、感染性疾病、多基因遗传病诊断的重要手段。在此阶段，诞生了科华生物、达安基因、圣湘生物等一批本土企业。

简单说，国内分子诊断的应用从最开始的普通PCR，通过跑胶对单个基因进行检测，后来有了荧光定量PCR、FISH，二代测序这些新型技术，以突破性的技术手段、快速解决临床检测痛点的优势大步流星地走向终端医院和科研院所。分子诊断的整个发展流程推动临床疾病诊断从已知的、单个基因的检测，到未知的、多个的、更广泛的基因检测，这是分子诊断突破性的进步。

早前，我国分子诊断行业尤其是基因检测领域的监管立法和标准制定明显滞后，没有跟得上技术的发展。2014年之前，基因组学的相关产业监管处于变化宽松放任期，但2014年-2015年之间，由于国内与国际分子诊断市场产生的差距，行业监管者角色的误读，基因组学发展陷入了停止期。

早在2014年初，各种关注生命科学的网站或平媒，“基因测序被叫停”的标题随处可见，缘由始于彼时国家药监局和国家卫健委（彼时卫计委）联合发布的“关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知（食药监办械管〔2014〕25号）”，该通知规定：“包括产前基因检测在内的所有医疗技术需要应用的检测仪器、诊断试剂和相关医用软件等产品，如用于疾病的预防、诊断、监护、治疗监测、健康状态评价和遗传性疾病的预测，需经食品药品监管部门审批注册，并经卫生计生行政部门批准技术准入方可应用。已经应用的，必须立即停止。”

随着“十三五规划”的到来，监管部门对行业整体呈现逐步放开和支持的态度，这给体外诊断行业带来了难得的发展机遇。

同时，2016年1月5日国务院印发《关于实施全面两孩政策改革完善计划生育服务管理的决定》，二胎政策落地，仅无创产前筛查（NIPT）领域，每年新增的筛查量预计就将带来7亿元的市场收入。另外，随着我国医疗改革的深入，居民健康意识日益增强，也给分子诊断市场带来机遇。

除此之外，在国际市场上时任美国总统的奥巴马先生在国情咨文中宣布启动2.15亿美元的精准医学计划，使得精准医学成为全球关注和热议的焦点，精准医学的核心思想是充分考虑个体在基因、环境和生活方式上的差异，提高疾病防治的有效性，而分子诊断正是精准医学实践中不可或缺的一个重要手段。

分子诊断技术“高壁垒”属性

相对比生化免疫诊断市场，分子诊断技术的检测项目和对应诊断病种的确不如前者丰富。生化诊断市场主要集中于酶类、糖类、脂类、蛋白和非蛋白氮类、无机元素类、肝功能、肾功能等常规50多项，总共检测100多项。

免疫诊断市场主要受化学发光市场推动，主要用于激素、肿瘤标志物、内分泌功能、传染性疾病等项目的检测，化学发光最大的优势在于用户群体基数较大，很多检测项目纳入医保目录，因此具有巨大的市场空间。目前罗氏诊断可提供超过100种免疫检测菜单，深圳新产业目前有化学发光注册证116项，迈克生物有40多个项目等。

需要注意的一点是，分子诊断技术对应检测项目虽不如前者丰富，但它每一细分技术都具有高壁垒和不可替代的属性，这也正是创新IVD医疗器械多以分子产品居多获批的原因。根据其成熟度和市场接受度，分子诊断技术主要应用于四个方面：感染性疾病、遗传病、肿瘤和药物基因组学检测。

例如说，经过多年来分子诊断技术更新迭代，研究人员已经在常规PCR 的基础上衍生出了多重PCR巢式PCR、反转录PCR和实时荧光定量PCR 和数字PCR等多种技术。反转录PCR 使分子诊断不再局限于DNA水平，而可以在核糖核酸（RNA）水平检测缺陷基因，对于一些以RNA作为遗传物质的病毒等病原体的检测更加方便。

另外，除了对核酸的直接检测，对蛋白质等非核酸物质的检测也是分子诊断的重要内容之一。蛋白芯片可以极大地提高蛋白检测的通量，其基本原理是将蛋白质有序地固定于载玻片等固相介质上，然后用荧光标记的抗体与芯片作用，抗体上的荧光指示对应的蛋白质及其表达量，可以实现高通量的蛋白检测。

测序反应是可以直接获得核酸序列的唯一手段，是分子诊断技术的一项重要分支。1977年，Sanger发明的末端终止法是最为经典的第一代测序技术，目前仍是获得核酸序列信息的最常用的方法。2005年454 Life Sciences 公司（已被Roche收购）率先推出了基于焦磷酸测序的高通量基因组测序系统，开创了第二代测序的先河。二代测序在对病原微生物进行宏基因组鉴定、分析母亲血液中胎儿的DNA信息进行产前诊断、绘制药物基因组图谱指导个体化用药等方面已经取得了突破。

在二代测序技术不断完善的同时，以单分子DNA测序为特征的第三代测序技术应运而生，代表技术为美国太平洋生物（Pacific Bioscience）的SMRT技术和英国牛津纳米孔公司新型纳米孔测序法（nanopore sequencing）技术。

目前应用最广泛的分子诊断仍集中在感染性疾病的快速、准确诊断，最常见的分子诊断项目仍然是细菌或病毒感染性疾病检测。然而技术的革新和市场的发展使分子诊断技术的应用领域拓宽至疾病易感性检测、肿瘤早期诊断、肿瘤个性化治疗和预后评估、药物基因组学检测、出生缺陷检测和司法鉴定等领域。市场容量的急剧扩增使得分子诊断市场平均每年的收入增长超过30%，某些新兴领域增幅更大。

制度优化提升IVD创新产品制造能力

截至目前，共批准100个创新医疗器械上市，其中20款体外诊断产品，IVD占比仅20%，并多集中在检验试剂方面，有关配套大型设备方面的创新仍能力不强，生物芯片等核心技术受制于人（创新的根本在于专利），科技对产业支撑不足的问题屡见不鲜。

值得一说的是，创新医疗器械产品的成功注册审批对于企业来说是一项充满诸多不确定因素的“大工程”，首先，生产企业先要识别某一领域的用户需求，此步骤是整个项目的基础，需要谨慎并完善考虑到监管机构与市场的接受程度。

其次，还要面临艰难的临床试验，目前中国医疗器械上市的临床评价路径主要有三种：“免临床”、“同品种比对”和“临床试验”，其中临床试验是创新医疗器械申请的最佳路径，因为免临床注册医械产品适用于成熟度高、风险较低的常见器械，创新器械基本无缘；其次同品种比对”路径，政策要求必须与已上市的同品牌前代产品或其他品牌类似产品，进行经验数据和产品资料的严格比对。但创新医疗器械的新颖性，决定了其一般不会有同品牌前代产品，另外即使有其他品牌类似产品上市，这些品牌也不会授权别家企业使用自己的经验数据和产品资料。

紧接着，临床试验需要专业医疗机构和大量病例数目给予临床数据支撑，这一过程耗时较久，需要持续不断地与相关单位进行沟通协调，成为IVD企业一项叫苦不迭的工作。爬山涉水终于完成临床试验项目后，“临床接纳迟缓“又成为械企需要跨越的一座大山。
临床应用是医疗器械创新商业变现的终极途径，涉及到医院准入、医生接受程度、收费标准等复杂问题。

为解决这种现状，国家药监局和各省份监管部门优化了医疗器械注册审批制度简化工作，尤其是在加速创新医疗器械上市方面。这一轮的审批制度优化是我国为鼓励医械技术创新，追赶发达国家技术脚步作出的最具突破性的一步，提醒我们IVD企业增强机遇意识、实施创新驱动战略，不拘泥于最浅层次的创新（产品的创新，国内部分医械设备核心技术仍是复制、引进学习国际产品，并不真正具体独特性），要从整体组织上实现创新，企业及个人需要具有独立的人格、独立的思考判断能力，进而将创新精神运营在日常研发工作中。

图丨小桔灯网

鉴于此，小桔灯网梳理了目前20款IVD创新产品所属省份，试图从政策扶植、制度流程优化方面来帮助IVD从业人员理清创新医疗器械审批要点。

北京市：

据介绍，对于由北京市药监局初审、国家药监部门审批的创新医疗器械，北京的初审时限已由过去的20日缩短至2日，允许创新医疗器械产品在初审、检验检测、质量体系核查和生产许可4个环节优先，创新药品和医疗器械产品质量体系核查时间和产品注册前检验时限也都大幅缩短。

其次，为助力企业冲刺产品上市“最后一公里”，北京将创新医疗器械产品许可审批与产品质量体系核查合并同步进行，企业获得国家药监部门颁发的医疗器械注册证书后，最快当天就可从北京市药监局领取生产许可证。

此外，北京市药监局对职责范围内的二类创新医疗器械审批也全面提速，全流程审批时限由170日缩短至22日。

深圳 、广州（大湾区）：

12月23日上午，国家药监局、广东省政府和深圳市政府在福田区举行国家药品监督管理局药品审评检查大湾区分中心、医疗器械技术审评检查大湾区分中心挂牌仪式，并明确为中国医疗器械市场与国际接轨，香港澳门上市的先进药品和器械，可以在大湾区9市使用，不受制于NMPA的审批；加快NMPA药品和医疗器械审评检查大湾区分中心建设。

大湾区分中心作为PA药品和医疗器械审评中心的派出机构，主要承担协助NMPA审评机构开展审评事前事中沟通指导及相关检查等工作，建立审评审批的便捷机制。

上海 、浙江、江苏、安徽（长三角）

12月22日，国家药品监督管理局药品审评检查长三角分中心、医疗器械技术审评检查长三角分中心在上海挂牌。两个分中心的成立将进一步深化审评审批制度改革，推进长三角药品医疗器械成果转化、产业聚集和创新发展，推动长三角成为全世界最具活力的药品医疗器械创新高地。举例来说，以往医械企业若需要进行药品或三类医疗器械的申报、审评，都要携带大量资料前往北京。两个分中心成立后，长三角地区的企业就可以就近来上海送审，现场检查也可以就近安排。”

厦门：

2020年6月，厦门市发布《厦门市做强做大生物医药产业三年行动计划（2020－2022）》，提出要加快建立生物医药企业与医疗机构间的对接机制，支持厦门创新药品、医疗器械的示范应用惠及民生，保障人民群众的生命安全和身体健康需要。

鼓励和支持企业将创新药品、通过质量和疗效一致性评价的仿制药及创新医疗器械产品参与国家、省组织药械集中带量采购，争取在福建省药械联合限价阳光采购平台挂网销售，加大对厦门自主研发制造的疗效确切、质量可控、供应稳定的创新药和医疗器械采购比重。并提升肿瘤伴随诊断试剂、小型智能POCT设备、微流控系统、传染病快速检测等体外诊断设备与试剂。推动发展心血管介入、创伤骨科、脊柱关节、人工器官、皮肤创伤修复、运动医学等高值医用材料和3D打印生物材料。

天津

天津市药监部门实现了与国家药监局相关部门的对接。系统包含行政审批、监督检查、监督抽检等十三个模块，具有审批全上网、监管全流程、信息全公开、产品全追溯、业务全覆盖五大优势特征，并根据使用实际不断进行系统更新与完善。

为有效解决天津市医疗器械监管滞后于医疗器械产业发展的实际情况，充分利用社会有效资源，降低产品质量风险，天津市自2015年开始购买社会第三方体系审核认证机构体系核查、培训等服务。