体外诊断试剂的生产

在前面我们从各个诊断试剂产品的研发逐一进行介绍，本篇从研发进入到生产环节。不同类型的体外诊断试剂，根据反应原理不用，从原料，生产过程到质量控制都有各自的要求。体外诊断试剂的生产管理涉及厂房和设施，环境，人员，物料以及相适应的质量管理体系。

体外诊断试剂生产管理要求与风险控制水平相关。监管部门对于不同类型体外诊断试剂产品有不同的法规要求。在我国，大部分体外诊断试剂属于医疗器械管理，生产过程需要符合《体外诊断试剂生产和质量管理规范》的要求，但用于血源筛查的体外诊断试剂属于药品管理，其生产过程需要符合GMP的要求。

体外诊断试剂生产企业厂房设施主要包括：厂区建筑物实体，道路，绿化草坪，围护结构，生产厂房附属公用设施，如洁净空调和除尘装置，照明，消防喷淋，上，下水管网，生产工艺用纯化，生产工艺用洁净气体管网等。

首先对于厂房的选址方面，生产厂址应当选在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域。远离交通要道以及散发有害物质的工厂。从厂房的设计应符合生产工艺流程及空气洁净度等级的要求，洁净厂房内宜靠近生产区设置与生产规模相适应的原辅物料、半成品、成品存放区域以及质量控制实验室。质量控制区可与生产区位于同一建筑物内，分区设置。设施规划方面应该有空调净化系统，纯化水系统，给排水和工艺用气管道，电气和照明洁净区内的配电设备。

第二块是环境影响评估，即我们所说的环评，这里面就需要编制环评报告书，主要包括1、选址合理性（与外环境关系）；2、规划符合性；3、平面布置合理性；4、项目组成以及主要环境问题；5、与本项目有关的污染情况和主要环境问题；6、主要环境保护目标（方位，距离，高程，居民户数和人数）；7、工程分析（工艺流程，物料平衡，水平衡，主要产污环节及治理措施，三废统计，“三本账”）；8影响分析；9、结论。

厂房和设施的技术要求包括一般要求和特殊要求。一般要求：企业建筑设计符合有关标准，厂房布局时应考虑生产区，质量控制区，仓储区和辅助区。生产区有洁净区和非洁净区，洁净区包括人流通道，物流通道，洁净操作室。非洁净区用于产品的包装，标签打印等。质量控制区与生产区分开，用于样品处置，留样以及记录的保存。仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待检，合格，不合格，退货或召回的原辅料，包装材料，中间产品，待包装产品和成品。辅助区包含休息室，盥洗室，更衣室等。厂房规划管理应当准备一系列资料，包括厂区总体平面图，管道布局图，人流物流图，压差图，工艺流程图，特殊工艺说明，设施设备列表等。对于洁净室的内表面，墙面，地面，门窗，照明等都有具体要求，此外空气，工艺用水等都需要满足相应要求。特殊要求指的是对于不同诊断产品按照其生产工艺的不同有不同的技术要求。

最后就是对于血源类产品采取的是药品管理即需要符合GMP的一整套管理规定，体外诊断试剂生产企业在进行生产时一定要取得《药品生产许可证》，或《医疗器械生产许可证》方可进行生产。

规模化生产指的是工厂有组织，有秩序，按照固定模式进行大批量的生产。规模化生产的一般流程包括资源的准备，生产制造，质量控制等主要过程。资料的准备包括人力资源，生产场地，设备用具，待生产产品的有关文件即生产所用的物料（原料，辅料，包装物，说明书，纯化水）的准备；生产制造过程主要包括加工，组装等工艺过程，不同类型，不同剂型的产品工艺过程不尽相同；质量控制过程包括生产过程控制及中间品、半成品及成品的抽样检验。

原辅料的质量检验是确保整个体外诊断试剂生产质量的基础，原辅料检验的常用指标为外观，纯度和杂质含量，分子量，蛋白浓度，抗体效价，酶比活，溶解性，pH等。

在正式生产时，需要下达生产指令和出具标准操作规程。生产指令是计划部门下达给生产现场，采购，仓库，用于指导现场生产安排的表单，是其行动依据，也是考核和检查的依据。标准操作规程即SOP，用来细化，量化和优化作业质量和效率。

研发到规模化生产前还有一个程序是试生产，即中试环节，目的在于实验室验证的样品合格后，将配方和生产工艺放大后进行性能验证，也是研发人员对生产，检验人员的培训和指导。在规模化生产前，至少要进行三批中试，合格后方可进行转产，如有不合格需进一步寻找和分析原因，制定解决措施并重新组织中试。

生产过程的控制是对最终产品质量的保证，主要包括物料控制，可追溯性和标识，设备的控制和维护，生产关键过程控制管理，文件控制，过程更改控制，验证状态的控制，不合格产品的控制。对于半成品和成品的检验也是至关重要，半成品检验的主要指标包括外观，pH，电导率，试剂均一性，稳定性，瓶间差，水分等指标。成品检验包括外观，装量线性范围，精密度，准确度，稳定性等。

国际标准化组织ISO发布ISO13485即医疗器械质量管理体系，对医疗器械的生产企业的质量管理体系提出了专用要求，先后发布了1996，2003版和2016版，我国也同样将其转化为行业标准即YY/T 0287-1996/2003/2017。

ISO 13485-2016标准遵循了ISO 9001-2000的格式，共8各章节。

1、范围明确了标准的适用范围，强调质量管理体系的通用性。该标准既可用于企业内部审核，也可用于外部审核。

2、规范性引用文件。

3、术语和定义标准中引用的术语和定义来自于GB/T 19000-2016，但应用于医疗器械也有些不同之处。

4、质量管理体系给企业指出质量管理体系，形成文件，实施和保持其有效性的要求和思路。要求建立质量管理体系的企业，应统一思想和行动，按标准和法规要求形成必要的文件包括质量手册，程序文件，标准操作规程及记录。

5、管理职责标准此项内容各条款都是向组织的最高管理者提出的要求。要求企业管理者应当在企业内传达满足顾客要求和适用的法规的重要性，同时制定企业的质量方针与目标，提供资源，带领全员共同实现企业质量目标。

6、资源管理企业应提供实施质量管理体系并保持其有效性、满足法规要求和顾客要求的资源，通过提供有效的人力、基础设施/设备、工作环境等资源来满足日常生产及产品质量控制所需。

7、产品实现标准此项内容涉及产品策划、顾客对产品的要求、与产品有关要求的评审、产品的设计与开发（策划、输入、输出、评审、验证、确认、转换、更改的控制、文档要求）、产品实现过程中涉及的物料的采购与验收、生产和检验过程中监视和测量设备的控制、安装和服务的提供等内容。

8、测量和分析与改进标准要求通过建立用于测量、分析和改进过程的策划来收集过程中产生的数据，通过对收集到的数据进行测量、分析来获取产品质量改进的信息。必要时向监管部门进行汇报，通过采取不合格品控制、返工、纠正预防措施、管理评审对产品质量进行改进。

企业质量管理体系建立之初，首先进行策划和准备，指定一名能够胜任的管理者代表，组织人员对相关工作进行分工协调，并制定企业的质量方针和质量目标，策划完成后进行质量管理体系文件的编写，包括《质量手册》，《程序文件》，《技术文件》，各类《记录》。体系文件起草完毕后，进行质量体系试运行，随后进行内审与管理评审，最后可以申请质量管理体系认证。

在质量管理下包含质量保证QA和质量控制QC。QA的控制要素主要有变更控制，偏差处理，不合格控制，纠正措施和预防措施，投诉，内部审查等手段。QC的工作主要包括实验室的构建，人员，文件体系，物料和产品的取样，留样，检验等操作管理。内部审核是质量管理部门对企业自我发现缺陷并主动采取措施进行改进的一系列活动。内部审核包括审核的准备，审核的实施，审核报告的编制，批准和分发以及纠正措施的跟踪验证等环节。最后就是投诉处理，主要包括投诉信息的接收，收集和分类，调查和影响评估，向监管机构报告，纠正措施和预防措施处理，投诉关闭和记录归档等。