随着导至COVID-19的新型冠状病毒在世界范围的广泛传播，它对人类健康的潜在威胁也愈发严重。科学家和研发人员一直在与病毒赛跑，以期尽快了解这一新型病毒，并开发防治它的有效疗法和疫苗。为了支持当前的研发活动，美国化学会（American Chemistry Society, ACS）近日发布了一篇深度报告，对已经发布的与冠状病毒研发相关的科学信息进行了深度盘点。
这篇报告不但描述了多种“老药新用”的候选疗法，还基于与冠状病毒研究相关的专利信息，对研发早期的小分子化合物、抗体、细胞因子、RNA疗法，以及疫苗进行了盘点，可谓干货满满。作者表示，这一报告中的信息为正在进行的疗法和疫苗研发活动提供了坚实的知识基础。今天，药明康德内容团队将与读者分享这篇报告关于潜在疗法的主要内容。 冠状病毒感染中的关键蛋白和它们的功能 发现靶点是开发具有高度靶点特异性的药物和/或“老药新用”治疗新冠病毒感染的重要一步。下面的表格列举了冠状病毒感染过程中的潜在靶点，它们在病毒感染中的作用，以及针对这些靶点的一些代表性已有疗法或候选疗法。
药明康德内容团队制图 3CLpro和PLpro是两种病毒蛋白酶，它们在将病毒多肽切割为功能性单位，协助病毒在细胞内复制和包装过程中起到重要作用。多种抗HIV药物靶向这一机制，例如洛匹那韦和利托那韦。 RdRp是负责病毒RNA合成的RNA聚合酶，它能够被已有的抗病毒药物和候选药物阻断，其中包括瑞德西韦。 病毒S蛋白和宿主ACE2受体的相互作用，引发细胞通过内吞将病毒吞入细胞内。广谱抗病毒药物阿比多尔旨在防治病毒进入宿主细胞，在治疗流感方面已经产生了疗效。 宿主产生的TMPRSS2蛋白酶在对S蛋白的蛋白水解处理过程中起到重要作用，它能够促进S蛋白与ACE2受体结合。在体外试验中，已经在临床试验中得到验证的TMPRSS2抑制剂甲磺酸卡莫司他能够阻断新冠病毒进入人类细胞。 ACE2除了作为新冠病毒入侵的受体以外，还对调节血压和体内液体和电解质平衡具有重要作用。ACE2催化血管紧张素II（angiotensin II）降解为血管紧张素（angiotensin）。血管紧张素II通过与AT1受体结合，起到收缩血管的作用，而血管紧张素通过与AT2受体结合，起到舒张血管的作用。血管紧张素II和血管紧张素之间的平衡至关重要。靶向这些靶点的候选药物（例如L-163491：部分AT1受体结合剂和部分AT2受体激动剂）可能缓解新冠病毒导至的肺部损伤。 与关键靶点蛋白相关的专利和候选药物 通过对美国化学会的专利数据库和化合物数据库的搜索，研究人员发现多项与上述关键性蛋白相关的专利和治疗性化合物。其中，3CLpro和RdRp两个靶点吸引了更多研发人员的关注，靶向它们的潜在化合物也更多。这可能是因为SARS冠状病毒也包含3CLpro和RdRp。
治疗COVID-19的“老药新用” 由于新冠病毒是一种新发现的病原体，目前尚没有针对它的特异性药物。因此，“老药新用”成为短期内一种经济和有效的疗法开发策略。基于新冠病毒的基因组序列以及蛋白结构，研发人员正在迅速尝试一系列已有药物治疗COVID-19患者的疗效。下面的表格总结了这些药物的信息，以及它们活性的潜在机制。
鉴于“老药新用”已经在多篇文章中进行过介绍，本文不再赘述。 研发管线中靶向关键蛋白靶点的小分子化合物 除了多种商业化的抗病毒药物以外，目前处于研发阶段的很多小分子化合物针对SARS和MERS病毒的多种关键蛋白产生了显著的抑制效果。这些候选药物大多抑制病毒蛋白酶或RdRp。由于新冠病毒和SARS冠状病毒具有高水平的相似性。这些化合物可能可以用于治疗新冠病毒感染。其中包括，benzopurpurin B, C-467929, C-473872, NSC-306711 和N-65828。N-65828是一款名为NSP15的病毒核糖核酸内切酶抑制剂，在细胞培养中能够降低SARS病毒的感染能力。
▲研发管线中靶向关键靶点的部分小分子化合物（图片来源：参考资料[1]） 化合物C21和CGP-42112A是两种AT2受体激动剂。L-163491具有双重作用，是AT2受体的部分激动剂和AT1受体的部分拮抗剂。 发现其它小分子化合物的策略 除了上述这些化合物以外，可能还有其它小分子化合物具有对冠状病毒的潜在治疗和药理活性。 基于上述化合物，研究人员对CAS化合物注册库进行筛选，他们发现了与上述化合物具有60%结构相似性，并且符合里宾斯基五规则（Lipinski’s rule of 5）的小分子化合物。下面的表格列举了其中部分同时标注了特定药理学活性或者治疗用途的化合物。
图片来源：参考资料[1] 虽然这些化合物需要更多研究来证明它们的效果，但是这一搜索方式展现了一种快速发现COVID-19潜在疗法的策略。 治疗冠状病毒相关疾病的生物制品 使用生物制品能够拓宽治疗COVID-19的治疗选择，并且利用SARS和MERS爆发时积累的研究经验。基于对CAS数据库的搜索，研究人员发现超过500项专利申请，描述使用四种不同生物制品治疗或预防SARS和MERS。其中疫苗开发最多（363项），然后是治疗性抗体（99项），干扰RNA（35项）和细胞因子（22项）。 抗体 99项抗体专利中描述了治疗/诊断SARS和MERS的抗体信息。其中23项为SARS特异性抗体，17项为MERS特异性抗体，21项为诊断用抗体。下面的表格列举了在研SARS病毒治疗性抗体的靶点分析。结果表明超过90%的抗体靶向病毒的S蛋白（包括受体结合域）。这些数据显示，S蛋白是开发新冠病毒抗体的一个潜在靶点。
▲治疗SARS的潜在抗体疗法分析（图片来源：参考资料[1]） 另外有38项专利涉及其它抗病毒抗体，它们可能在治疗SARS或MERS时产生作用。这包括靶向IL-6/IL-6R，TLR3， CD16， ITAM， DC-SIGN， ICAM-3，IP-10/CXCL10， MCP·1等细胞因子和趋化因子的抗体。细胞因子风暴被认为和COVID-19患者的疾病严重程度相关。收入重症监护室（ICU）的患者通常促炎症细胞因子水平升高。靶向这些因子的抗体可能降低患者的炎症反应。 细胞因子 细胞因子是介导对病原体的免疫反应的小分子量蛋白。不同细胞因子的生产水平对机体消灭入侵病原体的能力至关重要。在病毒感染时，机体生成的最显著的细胞因子是干扰素（IFNs），它们可以影响病毒的复制。因为这一功能，干扰素和干扰素融合蛋白在过去20年中被用于治疗病毒感染。研究人员发现，有不少专利涉及使用干扰素治疗SARS感染，其中包括重组干扰素，IFN-ω，IFN-λ1，2，3，和干扰素-人类血清白蛋白（albumin）融合蛋白。 RNA疗法 RNA干扰（RNAi）是一种天然的生物过程，小段RNA序列通过域mRNA上的特定序列互补结合，能够抑制基因的表达或转译。自从RNAi现象在上世纪90年代被发现以来，它成为一种静默/抑制与病毒毒性和病理发生相关基因的常见手段。CAS数据库中有35项专利涉及使用RNAi治疗SARS感染。其中28项专利使用siRNA，3项使用反义寡核苷酸（ASO）。siRNA的优势在于可以靶向与病毒相关的多种基因，已有专利中开发的siRNA靶向的病毒基因包括S，M，N，E基因以及编码RNA聚合酶的基因等。 结语 作者表示，COVID-19疫情的爆发再次证明，RNA病毒通过变异和遗传重组，以及跨物种传播，能够对世界人民的健康产生严重威胁。即使经历过SARS和MERS的爆发，世界仍然缺乏控制目前COVID-19疫情爆发的有效手段。 我们必须协力开发治疗已有和未来潜在冠状病毒感染的有效药物和疫苗，这样才能降低它们对全球健康系统和人类生命的影响。由于时间紧迫，目前“老药新用”成为治疗COVID-19的主要手段。然而，长期的药物开发目标应该包括能够对不同冠状病毒产生广谱疗效的治疗方法，以及缓解疾病症状，防治死亡的手段。这一报告中列举的潜在药物，可能成为未来药物开发的起点。 参考资料： [1] Liu et al, (2020). Research and Development on Therapeutic Agents and Vaccines for COVID-19 and Related Human Coronavirus Diseases. ACS Cent. Sci., https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c00272 [2] Can old drugs take down a new coronavirus? Retrieved March 15, 2020, from https://cen.acs.org/sections/coronavirus/biological-chemistry/infectious-disease/coronavirus-drug-repurposing.html |
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