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干货分享丨一文盘点各实体瘤已上市靶向治疗及相应基因检测

2019-11-29| 编辑: 小桔灯网| 查看: 1991| 评论: 0|来源: 测序中国

摘要: 此前,小编曾分享过一篇《干货分享,一文读懂肿瘤精准用药基因检测》,简单科普了肿瘤基因检测的一些基础知识。总结来说,肿瘤治疗效果尤其是靶向药物和免疫治疗的效果,在很大程度上取决于靶区定位的准确程度,而用 ...

此前,小编曾分享过一篇《干货分享,一文读懂肿瘤精准用药基因检测》,简单科普了肿瘤基因检测的一些基础知识。总结来说,肿瘤治疗效果尤其是靶向药物和免疫治疗的效果,在很大程度上取决于靶区定位的准确程度,而用于用药指导(或精准用药)的基因检测就是为了协助医生找到合适靶区,选择合适的治疗方案。
落地到实处,目前肿瘤用药方案的选择主要针对三大类——化疗、靶向治疗和免疫治疗。对于不同的肿瘤类型,对应的药物选择几乎是完全不同的,临床上一般以权威治疗指南(如我国的CSCO指南和美国的NCCN指南)以及医药监管机构(如我国的NMPA和美国的FDA)对相关药物的上市批准为准则。下面,小编就针对不同实体瘤癌种,进一步分享一下当前已上市的靶向治疗和免疫治疗方案及部分相关的基因检测项目。

以下为相关的部分基因检测项目及说明:
1. 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)
此类药物目前为非小细胞肺癌的靶向治疗首选。持续活化的EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号,而EGFR-TKIs就是相关信号通路的阻断剂。目前,此类药物已有三代共6款药物上市,并已全部在我国上市。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • EGFR突变检测:主要包括敏感突变(19 DEL及21-L858R,发生率在85%~90%左右)和罕见突变(T790M、20ins、G719X、S768I、L861Q等);

  • HER2突变检测:可为二代药物阿法替尼(吉泰瑞)、达可替尼(多泽润)进行药效评估;

  • KRAS突变检测:EGFR-TKIs耐药基因检测,即KRAS突变为EGFR-TKIs的治疗不利因素,会使得药物敏感性变差、治疗效果不佳;

  • PIK3CA突变检测:EGFR-TKIs耐药基因检测,同上。
2. 表皮生长因子受体抗体(Anti-EGFR)
Necitumumab(耐昔妥珠单抗,Portrazza)是一种重组人源性lgG1单克隆抗体,与人表皮生长因子受体(EGFR)结合,从而阻断EGFR与其配体的结合,是另一种EGFR信号阻断剂,与EGFR-TKIs功能相同,目前仅批准了与吉西他滨和顺铂联合治疗转移型肺鳞癌。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • EGFR表达检测。

3. ALK抑制剂
ALK(间变性淋巴瘤激酶)是一种强力致癌驱动基因。其容易发生突变,常见的是ALK基因融合(重排)而无法发挥正常的功能,会增加若干种癌症的发病几率,最常见的就是肺癌,这种基因突变通常被称为ALK阳性。ALK阳性的肺癌患者治疗要首选靶向药,也就是ALK激酶抑制剂。目前ALK抑制剂也有三代5种药物上市,其中3款已在我国上市,首选治疗方案为一代克唑替尼,但入脑性不强。如果出现耐药或脑转移,则首选二代ALK抑制剂阿来替尼。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • ALK重排或融合检测;

  • ROS1易位或重排检测克唑替尼(赛可瑞);

  • MET14外显子跳跃缺失、重排、过表达:克唑替尼(赛可瑞);

  • MET扩增(耐药突变)。


4. B-raf激酶抑制剂
BRAF基因为一种原癌基因,位于人类7号染色体上编码RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。该蛋白在调节MAPK/ERK信号通路中起作用,影响细胞分裂,分化和分泌。该基因的突变,最常见的突变为V600E,常见于多种肿瘤细胞中,尤其在黑色素瘤和甲状腺癌中。目前已有4种B-raf激酶抑制剂上市,其中仅维莫非尼(佐博伏)在我国上市用于黑色素瘤治疗,FDA批准用于非小细胞肺癌治疗的为Dabrafenib(达拉菲尼)+Trametinib(曲美替尼)联合治疗方案。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • BRAF突变检测,主要为V600E(约占50%)。

5. 抗血管生成类靶向药物
肿瘤血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用,抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。用于治疗肿瘤的抗血管生成靶向药物在临床有广泛的应用,且此类型药物种类也非常多,有超过10种药物上市,其包含大分子单克隆抗体药物如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等,也包括小分子药激酶抑制剂类药物如卡博替尼、瑞戈非尼等。目前,批准应用于非小细胞肺癌治疗为5种。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • RET基因融合检测:Vandetanib(Caprelsa)、Cabozantinib(Cabometyx)疗效评估;

  • KIT突变检测:安罗替尼(福可维);

  • FGFR1突变检测:安罗替尼(福可维);

  • VEGF表达检测:贝伐珠单抗(安维汀);

  • VEGFR1/2表达检测:Ramucirumab(Cyramza)。

6. NTRK抑制剂
1982年科学家发现了NTRK1基因,并确定其为致癌基因。Larotrectinib(拉罗替尼)为目前唯一一款已上市的针对NTRK基因突变的广谱抗癌靶向药,并于2019年被NCCN写入《第3版非小细胞肺癌指南》中。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • NTRK1,NTRK2、NTRK3融合检测。 

7. 免疫检查点抑制剂
目前,已有4种PD-1或PD-L1抑制剂被批准用于肺癌治疗,其主要治疗机理为:阻断癌细胞诱导的T细胞PD-1通路持续激活,增强 T细胞对肿瘤细胞的识别,激活其攻击和杀伤功能,通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • PD-L1表达检测。

相关的部分基因检测项目及说明
1. EGFR单克隆抗体
EGFR单克隆抗体可与人表皮生长因子受体(EGFR)结合,从而阻断EGFR与其配体的结合,是另一种EGFR信号阻断剂,与EGFR-TKIs功能类似,目前结直肠癌批准了西妥昔单抗(爱必妥)与帕尼单抗(Vectibix)两种药物,其中西妥昔单抗(爱必妥)已在我国上市。目前,适用于结直肠癌患者的相关基因检测项目有:
  • KRAS、NRAS、BRAF基因突变检测:这些基因如果发生变异则不管EGFR过表达与否都会对EGFR单克隆抗体耐药。

  • PIK3CA基因突变检测:PIK3CA基因在结直肠癌中的阳性突变率约为15%~20%,且往往与KRAS、NRAS、BRAF发生交叉突变。突变的PIK3CA异常激活PI3K-AKT信号通路,可能导至EGFR单克隆抗体耐药。

2. 抗血管生成类靶向药物
目前,批准应用于结直肠癌治疗的抗血管生成药物为5种,包含大分子单克隆抗体药物贝伐珠单抗(安维汀)和雷莫芦单抗(Cyramza),及小分子药激酶抑制剂类药物瑞戈非尼(拜万戈)、呋喹替尼(爱优特)和阿柏西普(Regeneron)。目前,适用于结直肠癌患者的相关基因检测项目有:
  • VEGF表达检测;

  • VEGFR1/2表达检测。

3. 免疫治疗药物
目前,免疫检查点抑制剂类药物,除了我们之前介绍过的PD-1/PD-L1抑制剂类外,还存在着基于另一条免疫检查点信号通路CTLA-4通路的CTLA-4抑制剂。目前,CTLA-4抑制剂ipilimumab(伊匹单抗,Yervoy)已经上市。该药物同样通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用,并由FDA批准应用于dMMR/MSI-H型结直肠癌患者治疗。目前,适用于结直肠癌患者的相关基因检测项目为DNA错配修复基因缺失检测(MSI/MMR 检测),其筛查方法有2种。临床病理学研究报道,以下两种检测方法具有高度的一致性,故通常检测其一:
  • 基于免疫组化检测错配修复(MMR)基因相关蛋白的表达;

  • 基于PCR 检测多个微卫星位点判断的微卫星不稳定性检测(MSI)。

相关的部分基因检测项目及说明:
1. HER2受体酪氨酸激酶抑制剂
HER2又称为ERBB2基因,是人表皮生长因子受体(HER)家族成员之一,该家族成员还包括HER1/EGFR、HER3/和HER4。HER2编码的是跨膜蛋白,由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。其为重要的原癌基因之一,其表达的蛋白具有酪氨酸激酶活性。因此,对于HER2过表达的肿瘤患者,HER2受体酪氨酸激酶抑制剂是良好的治疗选择,其中HER2单抗——曲妥珠单抗(赫赛汀)及其仿生药曲妥珠单抗-dkst等被批准于治疗HER2过表达转移性胃癌或胃食管交界腺癌,目前,适用于胃癌患者的相关基因检测项目有:
  • HER2扩增检测。 

2. 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物,在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用,阻断酪氨酸激酶的活性,抑制细胞增殖,已经开发为数种抗肿瘤药物,其中伊马替尼(格列卫)和舒尼替尼(索坦)被批准用于胃间质瘤的治疗。其相关基因检测项目有:
  • CKIT(9、11、13、17外显子)突变;

  • PDGFRA(12、18外显子)突变。

3. 抗血管生成类靶向药物
抗血管生成靶向药物在临床有广泛的应用,其中2款被批准用于胃癌治疗,其包含大分子单克隆抗体药物雷莫芦单抗(Cyramza)和小分子药激酶抑制剂类药物阿帕替尼(艾坦)。阿帕替尼(艾坦)是全球第一款在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物,也是晚期胃癌标准化疗失败后,明显延长生存期的单药。目前,适用于胃癌患者的相关基因检测项目有:
  • VEGF表达检测;

  • VEGFR2表达检测。 

4. 免疫检查点抑制剂
目前,批准应用于胃癌治疗的免疫治疗相关药物为PD-1抑制剂:帕博利珠单抗(可瑞达)。目前,适用于胃癌患者的相关基因检测项目有:
  • PD-L1表达检测;

  • DNA错配修复基因缺失检测(MSI/MMR 检测)。

相关的部分基因检测项目及说明:
1. 抗血管生成类靶向药物
抗血管生成靶向药物是主要的肝癌临床靶向治疗药物。目前,已批准上市的应用于治疗肝癌的5种抗血管生成类靶向药物中,除一种为大分子单克隆抗体药物雷莫芦单抗(Cyramza)外,其余4种都为小分子药激酶抑制剂,包括索拉菲尼(多吉美)、瑞戈非尼(拜万戈)、仑伐替尼(乐卫玛)和卡博替尼(Cabometyx)。目前,适用于肝癌患者的相关基因检测项目有:
  • VEGF表达检测;

  • VEGFR1/2表达检测。

2. 免疫检查点抑制剂
目前,批准应用于肝癌治疗的免疫治疗相关药物为纳武利尤单抗(欧狄沃)和帕博利珠单抗(可瑞达)。目前,适用于肝癌患者的相关基因检测项目有:
  • PD-L1表达检测;

  • DNA错配修复基因缺失检测(MSI/MMR 检测)。

相关的部分基因检测项目及说明:
1. 抗血管生成类靶向药物
抗血管生成靶向药物同样也是肾癌临床主要的靶向治疗药物,目前已批准上市的应用于治疗肝癌的抗血管生成类靶向药物共有7种,除了贝伐珠单抗(安维汀)为大分子单克隆抗体药物外,其余都为小分子药激酶抑制剂,目前适用于肾癌患者的相关基因检测项目有:
  • VEGF表达检测;

  • VEGFR1/2表达检测。

2. mTOR抑制剂
雷帕霉素受体蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)属于经典的响应胰岛素信号的通路PI3K-AKT-mTOR。当进食后,被分解的葡萄糖进入血液促进胰岛素的释放,胰岛素作为响应营养富余的信号,会指导细胞进行吸收利用这些营养。该药物通过抑制mTOR通路从而影响代谢,进而限制住肿瘤生长。目前,mTOR抑制剂有2种药物被批准上市——依维莫司(飞尼妥)和替西莫罗司(Torisel),并都被批准应用于肾癌的治疗。mTOR抑制剂目前没有适用于肾癌的基因检查项目。
3. 免疫检查点抑制剂
目前,批准应用于肝癌治疗的免疫治疗相关药物为PD-1抑制剂纳武利尤单抗(欧狄沃)和帕博利珠单抗(可瑞达),PD-L1抑制剂阿维鲁单抗(Bavencio)及免疫检查点抑制剂联合治疗方案——纳武利尤单抗(欧狄沃)+伊匹木单抗(Yervoy)。目前,适用于肾癌患者的相关基因检测项目有:
  • PD-L1表达检测;

  • DNA错配修复基因缺失检测(MSI/MMR 检测)。

相关的部分基因检测项目及说明:
1. FGFR激酶抑制剂
2019年4月,厄达替尼(Balversa)获美国FDA加速批准,成为首款针对膀胱癌(尿路上皮癌)的靶向药物。厄达替尼是一种每日口服一次的FGFR激酶抑制剂。成纤维生长因子受体(FGFR)属于受体型蛋白酪氨酸激酶,目前已知的FGFR主要包括4种类型,即 FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4。临床发现,多种癌症发生中伴随着肿瘤组织的FGFR过表达和激活,它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。因此,成纤维细胞生长因子受体被广泛认为是一类抗肿瘤的重要药物靶标,目前已经引起各国药物学家广泛关注。目前,其相关基因检测项目有:
  • FGFR融合检测;

  • FGFR3突变检测。

2. 免疫检查点抑制剂
目前,批准应用于膀胱癌治疗的免疫治疗相关药物为PD-1抑制剂纳武利尤单抗(欧狄沃)和帕博利珠单抗(可瑞达),PD-L1抑制剂阿特珠单抗(Tecentriq)、德瓦鲁单抗(Imfinzi)和阿维鲁单抗(Bavencio)。目前,适用于膀胱癌患者的相关基因检测项目有:
  • PD-L1表达检测;

  • DNA错配修复基因缺失检测(MSI/MMR 检测)。

相关的部分基因检测项目及说明:
1. (HR+/HER2-)型乳腺癌
CDK4/6抑制剂:CDK4/6抑制剂能有效地克服或延迟激素受体阳性,HER2阴性晚期乳腺癌患者内分泌抵抗的出现,为晚期患者争取更多的生存时间。目前,有三种CDK4/6抑制剂已被美国食品和药物管理局批准上市并应用于治疗激素受体阳性,针对HER2阴性乳腺癌的CDK4/6抑制剂包括哌柏西利(爱博新)、玻玛西林(Verzenio)和瑞博西林(Kisqali)。
mTOR抑制剂:雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路是许多细胞内重要的信号传导通路,这一通路能直接参与调节蛋白合成、基因转录、自噬、代谢、细胞器的产生和维持等重要细胞功能。其中,mTOR抑制剂依维莫司(飞尼妥)被批准应用于激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。
PIK3CA抑制剂: PIK3CA是一个属于PI3K-Akt信号通路关键原癌基因,它位于3号染色体上,共有20个外显子。针对PIK3CA基因,PIK3CA选择性抑制剂Alpelisib(BYL719,商品名Piqray)更是以其优异的临床数据于2019年被FDA批准上市应用于治疗激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。
以上三种靶向药物其批准适用乳腺癌类型都为(HR+/HER2-)型,故其相关的基因检测项目为HER2扩增突变检测(阴性结果)。
2. (HER2+)乳腺癌
HER2又称为ERBB2基因,是人表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。HER2通常表达于乳腺、胃肠道、生殖系统、呼吸道和尿道的上皮细胞,其异常激活是重要的肿瘤发病分子机理之一。同时,HER2还是乳腺癌重要的病理分子标识物之一,除了可以作为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等HER2阻断剂疗效评估外,还可以作为乳腺癌预后评估及部分化疗药物如蒽环类,紫杉醇等治疗指导。
HER2酪氨酸激酶抑制剂包括两大类:
大分子单抗曲妥珠单抗(赫赛汀)和 帕妥珠单抗(帕捷特)及其仿制药曲妥珠单抗-dkst(Mylan)和曲妥珠单抗-pkr(Herzuma)等、小分子偶联物T-DM1(Kadcyla)及其联合治疗方案曲妥珠单抗和透明质酸酶-oysk(Herceptin Hylecta)。
小分子抑制剂包括拉帕替尼(Lapatinib)、来那替尼(Neratinib)及国产的小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼(艾瑞妮)。
此类药物的相关基因检测项目包括:HER2扩增检测、HER2突变检测等。
3. 三阴性乳腺癌
基底细胞型乳腺癌,即ER、PR、HER2三个指标都为阴性,又被称为三阴性乳腺癌。此类型乳腺癌预后相对较差,此前缺乏治疗药物。2019年3月8日,美国食品和药物管理局(FDA)加速批准了阿特珠单抗(特善奇)与紫杉醇蛋白(Paclitaxel protein-bound)相结合治疗成人患者无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。相关的基因检测项目为PD-L1表达检测。
4. 不分型乳腺癌
BRCA1(breast cancer 1, early onset)和BRCA2是人体抑癌基因,如果BRCA1/2基因的特定位点发生突变,其产生的肿瘤抑制蛋白会随之发生改变,正常修复DNA的功能也会受到限制,细胞也因而更容易积累有害的DNA损伤,最终导至肿瘤的发生。故如BRCA1/2基因发生突变,则个体罹患乳腺癌的风险将大幅上升。目前研究发现,如果乳腺癌患者携带BRCA1/2基因突变,则新型靶向疗法PARP抑制剂会取得非常好的治疗效果。目前,FDA已批准4款PARP抑制剂上市,其中奥拉帕利(利普卓)和他唑来膦(Talzenna)被批准用于乳腺癌的治疗,其相关的基因检查项目为BRCA1/2基因突变检测,此项检测还适用于乳腺癌等癌种的遗传评估

相关的部分基因检测项目及说明:
1. PARP抑制剂
聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase,PARP)是一种DNA修复酶,当癌细胞具有 BRCA 基因突变时,其本身BRCA基因修复通路失效,再使用 PARP 抑制剂阻断癌细胞的另一修复通路——PARP 通路修复功能,癌细胞就无法修复进而死亡,这就是合成致死效应。因为健康细胞BRCA基因是正常工作的,从而实现只杀死癌细胞而不杀正常细胞的作用。
PARP抑制剂是一种靶向新型的癌症疗法,目前FDA已批准4款PARP抑制剂上市,其中3款无论是在美国还是欧洲都已获批用于BRCA 基因突变卵巢癌患者治疗,包括奥拉帕利(利普卓)、鲁卡帕尼(Rubraca)和尼拉帕利(Zejula)。其相关的基因检查项目为:
  • BRCA1/2基因突变检测,此项检测还适用于卵巢癌的遗传评估。

2. 抗血管生成类靶向药物
抗血管生成靶向药物在妇科肿瘤中,无论是在卵巢癌、输卵管肿瘤及原发腹膜癌中,还是在宫颈癌中都有应用。批准药物为大分子单克隆抗体药物贝伐珠单抗(安维汀)。适用于妇科肿瘤患者的相关基因检测项目为:
  • VEGF表达检测。

3. 免疫检查点抑制剂
目前,批准应用于妇科肿瘤治疗的免疫治疗相关药物仅有用于宫颈癌的PD-1抑制剂帕博利珠单抗(可瑞达)。相关基因检测项目为:
  • DNA错配修复基因缺失检测(MSI/MMR 检测)

相关的部分基因检测项目及说明:
1. EGFR单克隆抗体
EGFR单克隆抗体在头颈部肿瘤中获批的靶向有两款:一款是应用于头颈部鳞癌的西妥昔单抗(爱必妥);另一款是应用于鼻咽癌的我国原研药尼妥珠单抗(泰欣生)。目前没有相关基因检测项目。 
2. 抗血管生成类靶向药物
目前,批准应用于头颈部肿瘤治疗的抗血管生成药物有4款,均为小分子药激酶抑制剂类药物。相关基因检测项目有:
  • VEGFR1表达检测;

  • VEGFR2表达检测。

3. B-raf激酶抑制剂
目前,批准用于头颈部肿瘤治疗的为Dabrafenib(达拉菲尼)+Trametinib(曲美替尼)联合治疗甲状腺癌。目前,适用于甲状腺癌患者的相关基因检测项目为:
  • BRAF突变检测。

4. 免疫治疗药物
目前,批准用于头颈部肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂类药物为PD-1抑制剂纳武利尤单抗(欧狄沃)和帕博利珠单抗(可瑞达)。相关基因检测项目为:
  • PD-L1表达检测;

  • DNA错配修复基因缺失检测(MSI/MMR 检测)。

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