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干货分享丨一文盘点各实体瘤已上市靶向治疗及相应基因检测

2019-11-29| 编辑: 小桔灯网| 查看: 2251| 评论: 0|来源: 测序中国

摘要: 此前,小编曾分享过一篇《干货分享,一文读懂肿瘤精准用药基因检测》,简单科普了肿瘤基因检测的一些基础知识。总结来说,肿瘤治疗效果尤其是靶向药物和免疫治疗的效果,在很大程度上取决于靶区定位的准确程度,而用 ...

此前,小编曾分享过一篇《干货分享,一文读懂肿瘤精准用药基因检测》,简单科普了肿瘤基因检测的一些基础知识。总结来说,肿瘤治疗效果尤其是靶向药物和免疫治疗的效果,在很大程度上取决于靶区定位的准确程度,而用于用药指导(或精准用药)的基因检测就是为了协助医生找到合适靶区,选择合适的治疗方案。
落地到实处,目前肿瘤用药方案的选择主要针对三大类——化疗、靶向治疗和免疫治疗。对于不同的肿瘤类型,对应的药物选择几乎是完全不同的,临床上一般以权威治疗指南(如我国的CSCO指南和美国的NCCN指南)以及医药监管机构(如我国的NMPA和美国的FDA)对相关药物的上市批准为准则。下面,小编就针对不同实体瘤癌种,进一步分享一下当前已上市的靶向治疗和免疫治疗方案及部分相关的基因检测项目。

以下为相关的部分基因检测项目及说明:
1. 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)
此类药物目前为非小细胞肺癌的靶向治疗首选。持续活化的EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号,而EGFR-TKIs就是相关信号通路的阻断剂。目前,此类药物已有三代共6款药物上市,并已全部在我国上市。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • EGFR突变检测:主要包括敏感突变(19 DEL及21-L858R,发生率在85%~90%左右)和罕见突变(T790M、20ins、G719X、S768I、L861Q等);

  • HER2突变检测:可为二代药物阿法替尼(吉泰瑞)、达可替尼(多泽润)进行药效评估;

  • KRAS突变检测:EGFR-TKIs耐药基因检测,即KRAS突变为EGFR-TKIs的治疗不利因素,会使得药物敏感性变差、治疗效果不佳;

  • PIK3CA突变检测:EGFR-TKIs耐药基因检测,同上。
2. 表皮生长因子受体抗体(Anti-EGFR)
Necitumumab(耐昔妥珠单抗,Portrazza)是一种重组人源性lgG1单克隆抗体,与人表皮生长因子受体(EGFR)结合,从而阻断EGFR与其配体的结合,是另一种EGFR信号阻断剂,与EGFR-TKIs功能相同,目前仅批准了与吉西他滨和顺铂联合治疗转移型肺鳞癌。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • EGFR表达检测。

3. ALK抑制剂
ALK(间变性淋巴瘤激酶)是一种强力致癌驱动基因。其容易发生突变,常见的是ALK基因融合(重排)而无法发挥正常的功能,会增加若干种癌症的发病几率,最常见的就是肺癌,这种基因突变通常被称为ALK阳性。ALK阳性的肺癌患者治疗要首选靶向药,也就是ALK激酶抑制剂。目前ALK抑制剂也有三代5种药物上市,其中3款已在我国上市,首选治疗方案为一代克唑替尼,但入脑性不强。如果出现耐药或脑转移,则首选二代ALK抑制剂阿来替尼。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • ALK重排或融合检测;

  • ROS1易位或重排检测克唑替尼(赛可瑞);

  • MET14外显子跳跃缺失、重排、过表达:克唑替尼(赛可瑞);

  • MET扩增(耐药突变)。


4. B-raf激酶抑制剂
BRAF基因为一种原癌基因,位于人类7号染色体上编码RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。该蛋白在调节MAPK/ERK信号通路中起作用,影响细胞分裂,分化和分泌。该基因的突变,最常见的突变为V600E,常见于多种肿瘤细胞中,尤其在黑色素瘤和甲状腺癌中。目前已有4种B-raf激酶抑制剂上市,其中仅维莫非尼(佐博伏)在我国上市用于黑色素瘤治疗,FDA批准用于非小细胞肺癌治疗的为Dabrafenib(达拉菲尼)+Trametinib(曲美替尼)联合治疗方案。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • BRAF突变检测,主要为V600E(约占50%)。

5. 抗血管生成类靶向药物
肿瘤血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用,抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。用于治疗肿瘤的抗血管生成靶向药物在临床有广泛的应用,且此类型药物种类也非常多,有超过10种药物上市,其包含大分子单克隆抗体药物如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等,也包括小分子药激酶抑制剂类药物如卡博替尼、瑞戈非尼等。目前,批准应用于非小细胞肺癌治疗为5种。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • RET基因融合检测:Vandetanib(Caprelsa)、Cabozantinib(Cabometyx)疗效评估;

  • KIT突变检测:安罗替尼(福可维);

  • FGFR1突变检测:安罗替尼(福可维);

  • VEGF表达检测:贝伐珠单抗(安维汀);

  • VEGFR1/2表达检测:Ramucirumab(Cyramza)。

6. NTRK抑制剂
1982年科学家发现了NTRK1基因,并确定其为致癌基因。Larotrectinib(拉罗替尼)为目前唯一一款已上市的针对NTRK基因突变的广谱抗癌靶向药,并于2019年被NCCN写入《第3版非小细胞肺癌指南》中。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • NTRK1,NTRK2、NTRK3融合检测。 

7. 免疫检查点抑制剂
目前,已有4种PD-1或PD-L1抑制剂被批准用于肺癌治疗,其主要治疗机理为:阻断癌细胞诱导的T细胞PD-1通路持续激活,增强 T细胞对肿瘤细胞的识别,激活其攻击和杀伤功能,通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。目前,适用于肺癌患者的相关基因检测项目有:
  • PD-L1表达检测。

相关的部分基因检测项目及说明
1. EGFR单克隆抗体
EGFR单克隆抗体可与人表皮生长因子受体(EGFR)结合,从而阻断EGFR与其配体的结合,是另一种EGFR信号阻断剂,与EGFR-TKIs功能类似,目前结直肠癌批准了西妥昔单抗(爱必妥)与帕尼单抗(Vectibix)两种药物,其中西妥昔单抗(爱必妥)已在我国上市。目前,适用于结直肠癌患者的相关基因检测项目有:
  • KRAS、NRAS、BRAF基因突变检测:这些基因如果发生变异则不管EGFR过表达与否都会对EGFR单克隆抗体耐药。

  • PIK3CA基因突变检测:PIK3CA基因在结直肠癌中的阳性突变率约为15%~20%,且往往与KRAS、NRAS、BRAF发生交叉突变。突变的PIK3CA异常激活PI3K-AKT信号通路,可能导至EGFR单克隆抗体耐药。

2. 抗血管生成类靶向药物
目前,批准应用于结直肠癌治疗的抗血管生成药物为5种,包含大分子单克隆抗体药物贝伐珠单抗(安维汀)和雷莫芦单抗(Cyramza),及小分子药激酶抑制剂类药物瑞戈非尼(拜万戈)、呋喹替尼(爱优特)和阿柏西普(Regeneron)。目前,适用于结直肠癌患者的相关基因检测项目有:
  • VEGF表达检测;

  • VEGFR1/2表达检测。

3. 免疫治疗药物
目前,免疫检查点抑制剂类药物,除了我们之前介绍过的PD-1/PD-L1抑制剂类外,还存在着基于另一条免疫检查点信号通路CTLA-4通路的CTLA-4抑制剂。目前,CTLA-4抑制剂ipilimumab(伊匹单抗,Yervoy)已经上市。该药物同样通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用,并由FDA批准应用于dMMR/MSI-H型结直肠癌患者治疗。目前,适用于结直肠癌患者的相关基因检测项目为DNA错配修复基因缺失检测(MSI/MMR 检测),其筛查方法有2种。临床病理学研究报道,以下两种检测方法具有高度的一致性,故通常检测其一:
  • 基于免疫组化检测错配修复(MMR)基因相关蛋白的表达;

  • 基于PCR 检测多个微卫星位点判断的微卫星不稳定性检测(MSI)。

相关的部分基因检测项目及说明:
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