董旻岳教授：从染色体病到单基因病，无创基因检测以中国速度助力出生缺陷防控

出生缺陷是指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常，是导至早期流产、死胎、婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因。出生缺陷病种多，病因复杂，基因突变等遗传因素和环境因素均可导至出生缺陷发生。

随着健康中国战略目标的提出，预防和减少出生缺陷，提高人口素质是践行健康中国建设的重要举措。在国家层面，我国各项法律法规的完善，使出生缺陷防控基本做到了有法可依，目标明确。在医疗卫生层面，世界卫生组织(WHO)提出的出生缺陷干预“三级预防”策略是出生缺陷防控的主要措施。

三级预防是指在出生以后，对新生儿进行筛查，发现出生缺陷后进行诊断与治疗，是一个相对被动的阶段。二级预防是减少缺陷儿的出生，在孕期通过无创产前筛查或产前诊断等方式及早发现异常并采取干预手段。一级预防则是防止缺陷儿的发生，在孕前通过遗传咨询、健康教育、孕期保健等方法指导夫妇优生优育。

董旻岳教授表示，长期以来，在三级预防方面对出生缺陷儿采取及时、有效的诊断、治疗和康复等相关工作已具成熟经验，并且基于高通量测序技术的发展，出生缺陷从三级预防、二级预防到一级预防已经实现关口前移，临床筛查与诊断能力的提升也使得防控体系日臻完善。目前，一些严重的遗传因素相关的疾病在胚胎期即可被阻断，例如筛查显示有家系病史的夫妇，可通过第三代试管婴儿技术（PGD/PGS）来阻断子代遗传病的发生，而这些技术均能够在出生缺陷的一级预防阶段实施。

由于出生缺陷疾病种类繁多，近年来我国出生缺陷整体的发生率并没有明显降低，但缺陷儿的出生率在下降。董旻岳教授认为，技术的进步与临床医生经验的积累都对出生缺陷防控起到了积极的促进作用，整体而言，出生缺陷的三级预防持续着既往的经验，二级预防得益于无创产前检测技术的应用正在逐步加强，一级预防也随着新技术的发展朝着从源头阻断家族遗传病的方向转型。

在导至出生缺陷多种多样的病因中，遗传因素是重要因素之一，染色体异常和单基因遗传病是导至出生缺陷的两大类遗传性疾病。

芯片技术的发展和高通量测序技术的出现，将基因检测技术从科研带入临床。在染色体异常方面，NIPT 通过对母体外周血中胎儿游离DNA分析, 检测胎儿的染色体异常，对于胎儿21/18/13三体的检测，因其方法的高灵敏度、高准确度已经普遍用于临床，并逐步向其他染色体异常检测扩展。但在单基因病方面，目前绝大多数单基因病的无创检测都需要依赖于先证者的样本来构建胎儿的单倍体型，从而判断胎儿是否罹患单基因遗传病。这在极大程度上限制了无创单基因病检测成为一种临床筛查技术。

相较于染色体异常检测，无创单基因病的检测尚有一定难度。因为染色体是基于细胞核型水平，主要观察染色体形态，是否有缺失、异位、倒位等；而基因检测则是基于分子水平，对基因的碱基序列进行测定。由于检测水平的不同难易程度不在一个层面，无创检测对于遗传物质较大的染色体异常相对更得心应手，而在基因水平，面对碱基的突变，即使不是无创的检测，也仍有一定的难度。

此外，与染色体异常相比，无创单基因病检测不仅存在技术层面的难度，目标疾病的明确性方面也存在限制，对于染色体异常的筛查，目标相对明确，但对于无创单基因病来说，据OMIM已收录的单基因遗传病多达8000多种，致病基因及位点也更为复杂，无创检测很难全面覆盖。董旻岳教授表示，抛开技术层面的因素，如此庞大的疾病种类加之较低的发病率，都是无创单基因病检测走向临床需要打破的门槛。

随着无创产前检测技术的深入研究与优化，可喜的是，我国在单基因遗传病检测的无创检测方法上不断突破，证实了无创单基因遗传病检测的可行性。目前，对于致病基因位点明确的先天性软骨发育不全，由位于染色体4p16.3的成纤维细胞生长因子受体3 (FGFR3) 基因突变导至，其中98%是c.1138 G＞A的突变，1%是c.1138 G＞C的突变，以上两者可覆盖该疾病98%的致病原因，外显率100%，采用基于微滴式数字化PCR的技术可以无创进行检测，不仅位点明确而且准确度高。

在先天性软骨发育不全的基础上，无创单基因病检测逐步从单一单基因病扩展到了多个单基因病的检测。董旻岳教授认为，技术的瓶颈突破后，由于单基因病种类甚多，对于致病位点明确、发病频率高发、疾病后果严重的单基因病可作为首要考虑条件纳入检测范围，例如一般呈常染色体显性遗传，发病率较高，具有区域特异性和人群特异性的成骨发育不全以及其他一些遗传性骨骼类疾病。此外，遗传性皮肤病结节性硬化症以及神经纤维瘤也已获得初步研究数据，根据最终结果也可考虑纳入检测范围。

同时，董旻岳教授还提到，结节性硬化症与神经纤维瘤是有一定频率的常染色体新发突变的疾病，由于新发突变没有先证者样本，其检测对于没有家系病史的家庭意义非常重大。他希望通过无创单基因病检测方面更近一步的研究，将更多单基因遗传病纳入检测疾病谱，造福更多的家庭。

一项技术的突破，应用得当其益处与优势则能够得到充分发挥，应用不当则会适得其反。对于无创单基因病检测技术后续的应用，董旻岳教授指出，明确检测的适应症与适用人群，界定检测范围是首要任务，其次是检测后的处理和咨询，完善配套服务。做好这两点，未来无创单基因病检测的应用前景将更加广阔，而控制了单基因遗传病的发生也必将推动出生缺陷防控工作走上新台阶。

浙江大学医学院附属妇产科医院遗传学实验室创建于上世纪80年代初期，也是浙江省最早开展产前诊断的实验室之一。该实验室目前已有完善的基因突变检测遗传病家系分析、产前诊断和植入前诊断的多层次、全方位的技术平台和服务体系，并且引进了国产基因测序仪BGISEQ-500建立了可以独立高效运行的高通量测序实验室。

董旻岳教授在遗传学实验室

以往，在依赖进口设备的情况下，国内基因测序领域，无论科研还是临床，都面临着测序成本过高的窘境。而国产的测序设备引进以后，成本更低，应用也更加灵活，并且测序精度优势明显，很多方面甚至超过了进口设备。对于国产设备的应用体验，董旻岳教授介绍说，一方面 NIPT准确度更高，另一方面国产测序设备的成本可控对于服务的人群来说也更加可及，检测费用的降低，使无创基因检测技术逐渐走进了千家万户。

近年来，从我国各行各业的发展来看，“中国智造”正在崛起，中国速度正在完成从跟跑到领跑的华丽转身。前文提到无创检测方法在单基因遗传病检测方面的突破，正是基于华大自主研发的国产测序平台的解决方案。如今，国产测序仪已经被越来越多的临床专家所了解和认可，为我国出生缺陷防控提供了更好的工具支持。