美国ACMG和ClinGen联合发布体质性CNV解读和报告技术标准2.0

基因组水平的DNA拷贝数分析可检出致病性拷贝数缺失和重复，该分析技术已被推荐用于检测神经发育异常和多种先天性异常的个体，以及具有超声异常的胎儿。近年来，该技术已广泛应用于临床。尽管我们在理解拷贝数变异（CNV）对受累患者和普通人群的影响方面已取得了长足的进步，但随着芯片和NGS的广泛应用，我们在临床中遇到的越来越多的CNV，这也拓宽了我们对CNV与人类健康关系的理解。

为帮助临床实验室对CNV进行致病性分类和报告，美国医学遗传学与基因组学学会 (ACMG) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 资助的临床基因组资源中心 (ClinGen) 于2019年11月6日在Genetics in Medicine杂志联合发布体质性CNV解读和报告技术标准。

本标准引入基于证据的定量评分框架；建议采纳已用于序列变异致病性分类的5级分类系统；建议基于证据的CNV致病性分类不应拘泥于当前病例。该标准可指导体质性CNV的致病性评估，有利于临床实验室之间保持解读结果的一致性和透明性。

需要指出的是，该技术标准基于2011年ACMG发布的“产后体质性CNV解读和报告标准指南1.0（PMID: 21681106)”。标准2.0可适用产前/产后的体质性CNV解读，但不可用于肿瘤中的获得性CNV。CNV解读报告标准2.0主要更新总结如下：

• CNV分类类别由3级 (Pathogenic/VUS/Benign) 更改为ACMG-AMP序列变异解释指南推荐的5级分类系统 (增加Likely Pathogenic和Likely Benign)。

  
  

• 不同患者间变异分类应保持一致。虽然可以将患者的临床表现和/或送检指征用作支持特定分类的证据，但不应因患者不同的临床表现，而在不同患者间作出不一致的变异分类。变异分类应基于证据。在特定的时间，支持或不支持特定变异的致病性证据应该是相同的。因此，无论患者间信息如何不同 (例如送检指征、性别、年龄等)，同一变异的分类都应该相同。

  
  

• 实验室应考虑利用临床报告中的标题或小节来清楚地报告主要发现、意外/次要发现。例如常染色体隐性遗传病的携带者状态、与送检指征无关的意外发现致病变异等 (见Supplemental  Material 4)。

• 详述了解读单个基因内发生的CNV (基因内缺失和重复) 的新指南 (见Supplemental Material 1)。

• 基于分数的定量评分标准 (Table 1和2)，可指导实验室朝着更一致的CNV解读方向发展。随着实验室积累使用经验，以及证据和技术的变化，介时将需要对该标准的相关参数进行更新。

该标准和补充材料长达138页，不仅涉及CNV致病性解读标准，也详述了CNV报告标准，包括报告原则、命名规范等等，并涉及特殊情况 (如，意外/次要发现、携带者状态) 的报告原则。该标准同时提供了ClinGen CNV致病性解读计算器 (http://cnvcalc.clinicalgenome.org/cnvcalc/)，可方便对分类证据进行赋分，并得出最终结论。

最后，也是比较重要的，该标准正文中强烈建议：临床应用该CNV分类框架前，专业人员应仔细阅读补充材料中提供的解释性材料（见Supplemental Material 3）。