溶瘤病毒免疫治疗是肿瘤治疗的未来前景

免疫治疗是当代肿瘤治疗的最热最前沿的疗法，特异靶向肿瘤，局部生态微环境，免疫系统这三个方向的一系列免疫疗法取得了不错的疗效。其中可作为初步治疗和抢救治疗的溶瘤病毒正在开展，可特异性地靶向并杀伤肿瘤。虽然免疫检查点抑制剂相较于有毒性的放疗化疗提高了患者耐受性，在一些患者身上会出现局部肺炎，急性胰腺炎，肠炎等副作用，限制了其使用。溶瘤病毒具备更好的特异杀伤肿瘤。

免疫治疗的三个主要方向：一是重建抗肿瘤免疫监视功能；二通过免疫细胞激活受体的刺激或封闭免疫检查点来杀伤肿瘤；三是针对肿瘤细胞的特异生物标志物来靶向杀伤肿瘤。目前抗肿瘤免疫治疗一系列战略包括靶向调节信号通路的单抗，小分子，肿瘤疫苗，细胞治疗和细菌毒素，溶瘤病毒正作为一种新免疫治疗火热开展。与其他免疫疗法相比其优越性在于病毒特异型性靶向肿瘤细胞，而不再健康的的细胞中复制，另外溶瘤病毒不依赖于特异受体或特异生物标志物的表达水平，而这两者由突变和转录水平导至的耐药时常发生。另外溶瘤病毒可增强免疫反应及诱导产生新的抗原，进一步增强免疫反应从而杀伤肿瘤。

首先介绍一下免疫监视和肿瘤逃逸。免疫监视包括免疫消除，稳态和逃逸三个过程，在消除早期阶段由免疫细胞如CD8+T，CD4+T，NK cell还有免疫分子如干扰素，穿孔是和肿瘤坏死因子识别并清除肿瘤；在稳态期，CD8+T细胞和DC细胞与突变的弱免疫原性的细胞保持平衡；在逃逸阶段，肿瘤通过一系列手段未被免疫细胞杀死；

可能原因包括上调关键的耐受相关基因通路，表面蛋白的突变，及下调抗原递呈相关蛋白，上调免疫逃逸相关蛋白的表达如CD47，TGF-β，VEGF，IL10，FAS，BCL等等，上调调节T细胞的比例，增加M2 macrophage的比例，这些肿瘤微环境的形成是肿瘤逃逸的重要因素。

溶瘤病毒利用病毒感染细胞，产生新的免疫反应或增强原有的免疫反应。目前溶瘤病毒大多经过基因工程改造增加安全性及增加其杀伤肿瘤的效果，通过增加抗原的释放及识别从而增加免疫反应消除肿瘤的免疫逃逸。溶瘤病毒正是利用了肿瘤不被免疫细胞保护的耐受机制快速感染肿瘤细胞并杀死。并且可以复制到新的细胞，进一步引起免疫细胞如多米诺效应的连续激活。传统的治疗无法特异性靶向肿瘤，其他的免疫治疗因为医疗特异受体配体的表达受到限制，溶瘤病毒不仅可以特异性靶向肿瘤，还可以作为一种免疫调节剂增强免疫反应。

目前有不同的病毒类型在免疫治疗的不同研究阶段，Herpes被发现天然的肿瘤杀伤活性，Fowpox被发现在前列腺癌的治疗中可上调抗原的表达及上调共刺激因子从而增强免疫反应，还有的类型具备抗血管生成，作为免疫调节剂。目前被FDA批准的溶瘤病毒T-Vec用于治疗转移性黑色素瘤，还有很多溶瘤病毒在临床前及临床研究阶段，截止2016年报道的，8个处于临床I期，9个处于临床II期两个处于临床III期。T-Vec是一个基因工程改造的HSV-1病毒，含有GM-CSF，局部注射到瘤内，但是可以募集Tcell到肿瘤的转移灶。T-Vec临床试验高达15%的完全缓解的结果展示了巨大的成功。

溶瘤病毒的免疫调节机制主要有包括直接裂解及免疫细胞的攻击在内的直接杀伤和间接杀伤。直接杀伤的主要机制在于溶瘤病毒通过PAMP引起一系列级联反应，TNF及IFN相关因子刺激JAK/STAT通路，激活蛋白激酶R可以导至蛋白质合成中止，从而引起细胞的凋亡。另外可以通过上调多肽和siRNA，有研究表明溶瘤病毒可形成促炎性的肿瘤微环境，通过上调IFNΥ的表达，进一步促使JAK1/2信号通路，另外也可以上调抗原表达扩大免疫检查点抑制剂的治疗效果，临床数据表明溶瘤病毒协同CTLA4，PD-1抑制剂治疗效果明显优于单独治疗，而且肿瘤浸润淋巴细胞数目也有所增加，使得溶瘤病毒可作为一个与其他治疗方案的辅助治疗方案。临床治疗效果一个影响因素是免疫治疗一定阶段后产生的抗性，如25% 的黑色素病人开始对PD-1有反应，两年的治疗后期临床显示抗性，溶瘤病毒可上调相关的免疫检查点蛋白及增强肿瘤浸润细胞的数量克服产生的抗性。溶瘤病毒不仅对瘤内注射有效果，对转移到其他地方的肿瘤也有一定的治疗效果，具体机制还不太清楚。

溶瘤病毒还可以作为疫苗的作用机制在于病毒可以通过感染及复制的方式裂解肿瘤细胞，从而引起免疫细胞对肿瘤抗原的反应，最终引起CD4 和CD8T细胞的激活，直接杀伤肿瘤；另外在动物模型的研究中发现溶瘤病毒可增强抗体依赖的细胞毒性（ADCC）及补体依赖的细胞杀伤 （CDC）及靶向肿瘤细胞的靶向治疗。主要是溶瘤病毒可引起自噬，免疫淋巴细胞，吞噬细胞的激活，还会分泌炎性细胞因子，最终促使溶瘤病毒可作为一种有效的肿瘤疫苗。

溶瘤病毒最大的挑战就是有效的递送，目前主要是通过直接瘤内注射，其好处在于有比较好的药代动力学，最大化肿瘤区域的浓度，减少病毒清除。也会促使纳米颗粒及其他新型颗粒运载体发展。

总结：

溶瘤病毒作为免疫治疗的很有前景的方向，在于可以最大程度地增强免疫细胞对肿瘤特异性杀伤，减少对其他健康组织的副作用，更大的提高患者的生存率。

原文来源：

Raja et al. Oncolytic virus immunotherapy: future prospects for oncology.Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2018) 6:140