访山东省临沂市人民医院遗传科李琳主任 | 遗传病诊断和产前诊断

近年来，遗传性疾病逐渐成为导至新生儿死亡和残疾的重要原因，对患儿本身、家庭和社会带来了巨大的危害。对遗传病患者而言，越早发现、越早治疗效果越好。由于遗传病的治疗还没有理想的方法，目前临床遗传的重点是如何诊断遗传病，而产前诊断作为遗传病诊断的重要方法，为有生育需求的家庭提供科学的参考依据，是婴儿迈入健康人生的第一道“安检”。

目前我国产前诊断的现况如何？产前诊断的难点和突破点主要在于哪里？不同技术在产前诊断中的优势分别是什么？带着这些疑问，我们采访了山东省临沂市人民医院遗传科李琳主任。

银丰咖秀厅：目前临床上应用于产前诊断的检测技术除了传统的细胞遗传学技术：核型分析、FISH外，分子遗传学技术:染色体微阵列分析、CNV-seq技术发挥着越来越大的作用，请您简单介绍这几种技术的优劣势？

李琳主任：在产前诊断诸多技术中核型分析技术仍是目前染色体病诊断的金标准，可以检出染色体的数目异常和大于10M的结构异常，地市级以上医院已普遍开展；但该技术需要熟练的操作人员，较长的检测周期（2-3周出结果），不能检测LOH、UPD 等。FISH技术只能针对已知的染色体片段或基因位点进行靶向检测，由于受探针数量的限制，每次检测的位点有限，也不能检测LOH、UPD。目前分子遗传学技术发展迅猛，染色体微阵列分析（CMA）、CNV-seq等技术在遗传病诊断和产前诊断中发挥着越来越重要的作用。这两种技术检测原理不同，但都可检测全基因组的拷贝数变异（CNV）。作为CNV检测的金标准，CMA技术已在临床应用多年，已形成相对成熟的体系，分辨率可达50 Kb，针对400kb以上的CNV有100%的灵敏度和特异性，该技术可以检测出大于10%的嵌合体和LOH、UPD。CNV-seq技术是近几年兴起的应用于遗传病诊断和产前诊断的高通量测序技术，已出台国内专家共识。但由于CNV-seq临床应用前仍有许多细节需要明确，产前大规模推广仍需大样本量的效能验证，一些关键指标如测序深度、致病性小片段CNV的PPV/NPV等需要明确，更多的VOUS和意外发现，对临床医生及家属来说是一种新的困扰，且不能检测LOH和UPD。所以说目前阶段，CMA仍是优秀的遗传学产前诊断的一线方法之一，染色体核型分析加CMA组合是目前产前诊断的最佳配置。

银丰咖秀厅：目前产前遗传诊断的难点主要在于哪里？又该如何克服？

李琳主任：由于产前诊断面对的样本是绒毛、羊水、脐血等，获取胎儿的信息有限，同时对诊断的时间窗有要求，所以就需要综合运用遗传学技术，在规定的时间内做出正确诊断。因此精准解读遗传信息是产前诊断的难点。这就需要实验室技术人员、生物信息分析人员、产前超声人员和临床医生等密切配合，将临床表型和基因型关联并综合分析，慎重地做出决策。

另外，嵌合体的检出是产前诊断中比较棘手的问题。由于胚胎发育过程的复杂性，胎盘嵌合、胎儿嵌合等时有发生，应引起产前诊断人员的重视。

银丰咖秀厅：目前我国产前诊断的现况如何？您认为还有哪些需要改进的地方？

李琳主任：总的来说，我国产前诊断存在地区间的不平衡，即东部地区优于西部地区，中心城市优于其他地区。要改善这个局面，除了政府要加大落后地区的投入、政策支持外，技术辐射和帮扶也是解决问题的一个办法，目前政府提倡的医联体和区域遗传检测中心建设就是一个很好的契机，可逐步解决这些问题。

银丰咖秀厅：贵院在遗传病诊断和产前诊断方面做了哪些工作？

李琳主任：我院遗传检验科长期致力于遗传病诊断和产前诊断工作。目前有工作人员12名，其中博士6人，高级职称2人，硕士生导师2人。曾主持完成山东省科技攻关计划课题1项，山东省自然基金课题3项，临沂市科技攻关课题多项，目前主持山东省重点研发计划课题2项，山东省自然基金课题2项；获得山东省科技进步二等奖2项，全国妇幼健康科技进步三等奖1项、淮海经济区科技创新一等奖1项，临沂市科技进步奖多项；发现世界首报染色体异常核型196例，发表论文160余篇，其中SCI收录16篇，完成产前诊断病例1500余例，检出染色体异常胎儿400余例，有效避免了染色体病患儿的出生。