你是否经历过疼痛？答案应该是肯定的。你是否幻想过免疫疼痛？一些人的答案可能也是肯定的。虽然疼痛是绝大多数人不想面对的感觉，但作为机体重要的防御机制，疼痛能够让我们察觉周围危险的环境并警示机体损伤，促使我们接受必要的治疗。事实上，在这个世界上的确有一小撮人感觉不到疼痛，他们一生中就不知道疼痛是什么感觉。这些人，在医学上被称为先天性痛觉缺失症（congenital insensitivity to pain，CIP）患者。在巴基斯坦北部的一个小镇，一个名叫Lahore的男孩就是一位CIP患者。没有了身体预警，CIP患者通常处于“无知者无畏”的状态。作为一名街头艺人，Lahore的表演让人目瞪口呆：他微笑着把刀直接刺进自己的手，或者面无表情地站在烧得通红的炭火上。在他14岁的一天，他尝试表演从楼房上跳下，一天后死于内出血。不过，CIP患者的遭遇在一定程度上却是饱受疼痛折磨患者的福音。如今，全世界成千上万人正在饱受疼痛的折磨。解决疼痛缓解或者姑息护理等问题，已经成为保证全球人类健康权益的当务之急。许多生物制药公司都在开发新的镇痛方法，帮助更多病人缓解疼痛。而在分子水平上了解CIP患者的致病机制，则可以帮助科学家设计相应基因疗法或开发围绕基因突变的其他疼痛干预手段。
如今，这一想法正在向现实迈进。来自加州大学圣地亚哥分校生物工程系助理教授Prashant Mali的研究团队通过模仿巴基斯坦男孩Lahore罕见的DNA突变（SCN9A基因缺陷），在小鼠体内展示了一种新的根除疼痛的方法。研究团队将此前发现与基因编辑工具CRISPR相结合，正在开发一种可阻断由糖尿病、癌症或外伤引起的严重疼痛的基因疗法，同时不会造成阿片类药物成瘾性。这项研究由Ana Moreno领导，她现任初创公司Navega Therapeutics首席执行官，该公司正在计划推动该治疗方案商业化。事实上，关于CRISPR疗法的首次人体临床试验今年才正式启动。今年7月，Editas Medicine公司正式启动了Brilliance Phase 1/2临床试验，用于治疗一种严重的遗传性致盲疾病：先天性黑蒙症。同时，CRISPR Therapeutics公司开始治疗镰状细胞性贫血患者。虽然都涉及改变一个人基因组中的DNA序列，但与以上两个疗法获益人群相对较小不同，疼痛治疗将把CRISPR疗法扩展到更常见的情况。根据美国疾病预防和控制中心的数据，大约20%的美国人患有慢性疼痛。慢性疼痛往往持续数周甚至数年，病人的感受难以言状，医生却没有多少办法来确诊问题到底出在哪里。据美国科学院医学研究所估计，光在美国就有1亿成年人饱受慢性疼痛之苦，经济损失高达5600~6350亿美元。尽管一些止痛药物可以缓解症状，但慢性炎症性疼痛常常是绵绵无绝期，因此需要长期服用。而疼痛CRISPR疗法无成瘾性、特异性强，且持续时间长，这无疑带来了巨大的市场机遇。因此，科学家们已将注意力集中在SCN9A基因上，从而开启了对新一代疼痛治法的争夺。科学研究发现，数种基因缺陷都会导至先天性对疼痛不敏感。最早发现的是SCN9A基因缺陷，该基因所表达的蛋白Nav1.7是一种离子通道，在疼痛感觉中帮助传递神经冲动到中枢神经系统。虽然这一极具价值的药物靶标引起了不少药企的注意，但是到目前为止，用传统药物模拟无痛效果尚未取得明显的成功。基因泰克（Genentech）公司表示，该公司仍在寻找高度靶向药物来阻断Nav1.7。以前也有研究人员曾尝试用基因疗法来抑制Nav1.7的活性。2005年，研究人员曾尝试使用另一种基因调节技术进行尝试，目前至少有两家公司，包括Voyager Therapeutics和Coda bitherapeueutics正在探索潜在的治疗方法。而Navega Therapeutics则是首次使用CRISPR治疗小鼠疼痛。来自伦敦大学学院的John Wood表示，使用CRISPR治疗疼痛是“一个重大进步”。但另一方面，阻断疼痛也存在潜在危险。例如，CIP患者的嗅觉有限，也没有痛感，他们不知道什么时候已经受伤。巴基斯坦男孩Lahore的一些患病家庭成员常常会因四肢骨折而一瘸一拐。此外，关于CRISPR是否能有效缓解疼痛，仍有许多悬而未决的问题，包括这种效果会持续多久以及它将如何影响先前存在的疼痛。还有一点不能忽略的是，基因治疗非常昂贵，并非所有人都能承受这一价格。“对于投资者来说，目前推进这一计划将是一场豪赌。”John Wood表示，“这很令人兴奋，我相信这将成为现实……但目前还存在问题。”另外，这种新型疼痛控制策略还可能成为一种军事技术，让士兵免疫疼痛。这种没有疼痛或恐惧的“超级士兵”，或许更应该令人恐惧。参考资料： 1. The next trick for CRISPR is gene-editing pain away https://www.technologyreview.com/s/614210/the-next-trick-for-crispr-is-gene-editing-pain-away/ 2. An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17167479 3. The Hazards of Growing Up Painlessly https://www.nytimes.com/2012/11/18/magazine/ashlyn-blocker-feels-no-pain.html | 
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