柳叶刀综述|基因组医学在未诊断疾病中的应用

基因组医学（genomic medicine）是一门正在兴起的医学学科，其内容包括将个体的基因组信息用于其临床诊疗（如诊断、治疗决策）以及相关应用对个体健康结局、医疗健康政策的意义。目前基因组医学主要通过临床基因组测序(外显子组和基因组)来识别基因组状况，以提高诊断水平、改善临床管理、预防并发症，最终促进人类的健康发展。近年来，随着DNA测序成本的持续下降，临床外显子组和基因组测序也被更加广泛用于不同的临床环境，例如未确诊的疾病。

据临床统计，许多未确诊的病人最终被发现患有罕见疾病。在美国，1983年《孤儿药物法》和2002年《罕见病法》将罕见病定义为在全国内受影响人群少于20万人的疾病。虽然每种罕见病所影响的人数并不多，但是据初步统计，美国已经有大约7000种罕见病，累计影响着2500~3000万人，占美国近十分之一的人口，数字非常惊人。通过对患者的调查发现，美国诊断一个罕见病患者所需要用到的时间是7.6年，在英国平均需要5.6年。

在诊断期间，每位患者平均需要看4名初级保健医生和4名专科医生，重复检查平均有2至3例误诊，难以找到专科医生，接受相互矛盾的治疗指导，以及难以协调的临床医生之间的护理。截至目前为止，通过传统的遗传诊断评估、全面的临床评估、有针对性的遗传检测和染色体拷贝数分析，向医学遗传学专家报告并怀疑患有遗传疾病的患者中只有不到一半得到诊断。由此可见，罕见病和其他未诊断疾病的诊断和治疗形势不容乐观。

目前，随着基因测序能力大大提高，成本大大下降，生物信息学的发展已经使得我们可以去解读测序中发现的问题。同时，基因测序也在未诊断疾病的遗传学病因的寻找，以及检测标志物和治疗靶点的确定中扮演着越来越重要的角色。

基因检测成本（来源于Nebula Genemics白皮书）

近日，美国科学家探讨了基因组医学如何在产前、儿科和成人群体中，为先前未确诊疾病的患者提供分子诊断。讨论结果也发表在柳叶刀上，题为“Genomic medicine for undiagnosed diseases”（基因组医学在未诊断疾病中的应用）。

文章主要从三个方面对基因组医学在未诊断疾病的应用进行了探讨：（1）基因组和表型数据的结合；（2）如何通过多种数据类型对诊断进行改进；（3）测序诊断如何改变临床的管理。

基因测序技术的出现，使得基因组数据以及新基因突变的发现呈现爆炸式增长。基因组学研究所面临的挑战不再是单纯的数据产生，而是数据的解读。基因组学的信息如果不能和临床、表型的数据关联，就不能很好地解释复杂的基因变异以及生物学相关问题。然而，对未确诊患者进行诊断的一个相当大的障碍是，致力于寻找致病基因组变异的临床测序实验室所获得的表型数据的质量和数量各不相同。为此，2008年国际生物医药组织OBO联盟成员——德国柏林夏洛特（Charité）医学院联合Monarch Initiative启动HPO（Human Phenotype Ontology）项目，该项目旨在将描述人类疾病表型特征的词汇标准化，以便于基因组和表型数据相结合。

表1：基因测序与表型方法相结合研究案例

目前，基因组学方法与结构化表型信息的结合已经被用于加速危重症婴儿的新生儿医学诊断过程。精准的表型分析可实现新生儿重症监护病房(ICU)的快速诊断，并降低婴儿发病率和死亡率。现在研究人员已经采用自然语言处理和机器学习算法从电子病历中提取结构化表型，并将基因组测序和结构化的表型数据相结合，以帮助临床医生通过他们的诊断搜索找到可疑的基因和疾病(其中许多可以根据以前的经验预先定义)，从而实现更快速的诊断，从而改变临床管理。

基因组测序数据可以与其他数据类型(如模型生物数据、代谢组数据和转录组数据)集成，以改进诊断（如下图）。美国马萨诸塞州波士顿总医院Cummings教授曾对对50名未确诊的肌肉疾病患者进行的肌肉RNA测序，新诊断出17个患者，然而这50名患者在之前的DNA测序中没有发现任何异常。此外，也有研究发现，将模型生物数据、代谢组数据和基因组测序数据融合，对发现新诊断有很大的帮助。

对于罕见疾病的诊断，数据共享对于识别其他具有相同或相似表型的患者至关重要。特别是当一个基因以前从未与任何人类疾病相关时，数据共享可以加强基因变异与特定疾病相关的证据。

未诊断疾病患者实施基因组医学的愿景

收集表型信息和临床基因组测序的目的是诊断患者和改变临床管理。临床基因组测序的诊断率在不同的患者群体中存在较大差异;然而，多项研究表明，儿童和成人未确诊疾病的总体诊断率为25-35%。一般来说，儿童的诊断率较高，成人的诊断率较低。此外，研究员还发现婴儿的表型可能比成人的更为严重，因为患有严重疾病的患者存活到成年的可能性更小。这也意味着，针对不同人群所使用的诊断方式也应该有所调整。

表2：不同年龄诊断率的例子

据报道，33~94%的患者可以接受临床管理上的改变，其中也包括治疗方法的改变（表3）。在产前环境中，产前诊断可为直接干预提供机会，包括产前或产后立即进行外科手术。例如，比利时鲁汶大学医院Deprest和他的同事指出，快速的临床基因组测序可以提供先天性膈疝是否孤立或与其他胎儿异常相关的诊断信息，从而决定胎儿腔内气管闭塞作为产前干预是否有益。

表3：诊断后管理变更的例子

总的来说，基因组医学确实可以帮助未确诊的患者及其家属获得准确的诊断。虽然成年患者的诊断率较低，但结构化的纵向表型分析可能会提高我们对基因组变异与整个生命周期表型之间关系的理解。改进结构化的表型收集方法可使实验室获得全球最新的基因和表型数据。

同时，其他数据类型与临床基因组测序数据集成的方法还有待改进，并以保护患者隐私的方式实现诊断信息共享。

数据共享正在基因组医学中发挥着越来越核心的作用，通过将表型与临床基因组测序报告、其他数据类型和诊断联系起来，最终可实现临床管理的优化。

参考文献：

Wise, A. L., Manolio, T. A., Mensah, G. A., Peterson, J. F., Roden, D. M., Tamburro, C., … Green, E. D. (2019). Series Genomic Medicine 3 Genomic medicine for undiagnosed diseases. The Lancet, 6736(19), 1–8. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31274-7