个性化检验的临床应用

       个体化医疗用于在疾病的评估，在疾病临床症状或体征出现前可以检测个体疾病风险的分子标志，从而能够对疾病的预防和早期干预进行指导。目前用于癌症等疾病风险评估的个体化检测方法发展最迅速。

感染性疾病的病因是病毒、细菌、支原体、衣原体等病原体，这些病原体的感染途径，通常有呼吸道（如流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、结核分枝杆菌等）、消化道（如甲型和戊型肝炎病毒等）、血液（乙型和丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒等）和接触感染（沙眼衣原体、淋球菌、人乳头瘤病毒等）等，这些病原体可按其感染机体后是否在细胞内增殖而可分为细胞内和细胞外病原体，在人类感染性疾病中，最重要的是病毒、支原体、衣原体、结核分枝杆菌和淋球菌等细胞内寄生病原体。

乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、结核杆菌和人类免疫缺陷病毒是4种具有重要危害的传染病病原体之一，目前对其引起的传染性疾病的治疗均取得了巨大的进步，一批抗病毒药物开始应用于临床。但是，为实现药物更好的治疗效果，需对患者在治疗前或治疗过程进行个体化检测，以明确治疗药物、治疗持续时间，确定不同的治疗方案。

作为疑难重症的遗传病，其治愈率极低，绝大多数遗传性疾病都缺乏切实有效的治疗措施，治疗基本都是对症治疗，不能根治。因此需要对患者做出准确的诊断，从而为产前诊断提供可靠的遗传信息，使有遗传病风险的夫妇有望获得完全正常的孩子。近年来，伴随生物技术尤其是人类基因组研究和个性化医疗的发展，分子诊断正越来越多地进人临床实践中，特别是遗传病的诊断。通过一系列有效的分子检测方法，如PCR， DNA测序等可从分子水平有效诊断各类遗传病，并掌握个体患者的发病机制，从而了解其遗传模式。

常染色体疾病是指由常染色体携带的遗传物质发生改变而导至的遗传病，包括单基因遗传病、多基因遗传病和染色体异常遗传病。常染色体遗传病遗传水平的变化及其发病机理的阐明加强了我们理解和诊断疾病的能力。常染色体遗传病的分子检测结果能指导医生提出针对性的治疗方案，提高治疗的精准性；同时，可以通过遗传咨询和产前筛查等方式降低有先天缺陷的新生儿的出生率。

目前，心血管疾病已成为危及人类健康的重要疾病之一，其发病率和死亡率逐年上升，而随着分子生物学和分子遗传学的飞速发展，针对心血管疾病患者的检验医学逐步成为个体化治疗中不可或缺的手段。

2012年，美国心脏学会（AHA）在《Circulation》上发表了关于遗传学和心血管疾病的政策声明，该声明就遗传学检测给心血管疾病诊治带来的巨大机遇和未来面临的挑战作出了详细的阐述，并就如何解决这些问题给出建议。通过家族史筛查心血管疾病的遗传易感性是常用的方法，除此以外，现在临床医生已经可以借助高效的分子基因分型和特殊基因检测，找到应用于临床医学的详细的遗传评估方法，这为人类健康提供了巨大的机会。同时，AHA专家还概述了将遗传信息应用于临床医学所存在的一些管理体制上的问题，并对如何将最新技术和研究结果方便安全地应用于临床实践给出了建议。此外，AHA专家建议要尤其关注患者个人史、家族史、体检、咨询、化验在内的遗传评估。

现在，分子细胞生物学已经成为主流心血管疾病研究中的一部分。这些方法增进了人们对心血管疾病发病机制的理解，引导了动物模型的产生，并为分子治疗提供了基本原则。心血管研究正在转向下一个科学领域，即分子遗传学领域，在这方面必将出现重大的进展。目前，已经开始明确单个基因引发心血管疾病的机制，对理解和认识常见心血管疾病的病理生理学发病原因，提供了很大的启迪作用。只有心血管医生、墓础研究者以及临床研究者一起共同致力于谨慎的研究，才有可能实现分子遗传学的前景，并将其应用于心血管疾病患者的治疗中，提高个体化医疗水平。

通过对抗凝药物、心脏离子通道病、心肌病和先天性心脏病等疾病的分子诊断进行有关基因作用机制的叙述，特别是基因突变所导至的个体生理功能的改变，由此进行个体化治疗，改善患者的预后。2011年，由美国心律学会/欧洲心脏节律学会发布的《2011心脏离子通道病与心肌病基因检测专家共识》，推荐对心脏离子通道病和心肌病患者及亲属进行遗传咨询，包括基因检测，评估患者临床风险，指导临床个体化治疗。

世界卫生组织（WHO）阐明癌症是人体自身细胞分化异常、基因突变累积的结果，因此通过对人体细胞基因分子检测分析来实现肿瘤的早期筛查、干预和临床检测诊断、指导用药以及术后的病程监控、复发风险评估等个体化治疗变得非常重要。

肿瘤是严重危害人民生活和健康的重大疾病之一，肿瘤的治疗需要谨慎选择一种或多种干预措施，如外科手术、放射治疗和化疗等，以治愈疾病或显著延长生命并改善患者生活质量。目前，肿瘤治疗的药物品种有五十余种，在临床上，用药越来越复杂，剂量越用越大，疗程似乎也越来越长，很多患者不得不承受药物副作用的折磨，并承担高额的医疗费用。更令人遗憾的是，在临床中，依然发现常规的化学治疗会对一部分患者无效。即使是同一部位的肿瘤，治疗方法也应因人而异。

研究表明，在大肠癌患者中KRAS基因的突变频率为30%~35%。因此，通过KRAS基因是否存在突变的早期检测，可以帮助医生筛选合适的结直肠癌患者，使用恰当的药物，进行有效的化学治疗。对于已经发生基因突变的患者，则不必使用这类药物，这样才能真正实现肿瘤病人的个体化治疗。随着分子生物学的飞速发展，人类基因编码的破译，与肿瘤相关的基因不断被发现，个体化治疗已经成为肿瘤临床治疗的发展趋势，这有赖于检验医学的高速发展。

对于每个肿瘤患者的个性化治疗就显得非常重要。近两年中国临床肿瘤学大会（CSCO）均以“个体化治疗”为中心议题，我国卫生主管部门也正制定相关的应用指南及管理准则。目前，应用基因检测技术对癌症患者进行个性化治疗已经成为可能，通过基因检测分析可以为医生提供有力的个体化证据和信息，为制定对患者最有效的药物治疗方案提供依据，美国食品药品监督管理局（FDA）逐步规范新药的审批，将药物使用和靶基因检测紧密联系起来，为药物的选择和使用剂量等个体化医疗提供了依据。因此，通过基因检测，不仅提高了疗效，还减少了化疗的毒副作用，同时提高患者的生存质量。

内分泌系统是机体重要的调节系统，它与神经系统和免疫系统相互配合，共同维持机体内环境的稳定，使各器官系统的活动协调一致，共同担负起机体的新陈代谢、生长发育、生殖等生命活动。

传统内分泌系统疾病的诊断主要依赖于临床表现（如特殊面容和病理特征等）、实验室检查（如糖、脂质、激素等）以及病理诊断（影像学检查、放射性核素检查、细胞学检查等）。上述诊断主要是功能性诊断，可对已经出现典型症状的患者做出明确诊断，但对于轻症或不典型患者，其诊断常有偏失。分子诊断技术极大地应用于临床，为内分泌系统疾病的病因学诊断做出了极大贡献。除了可以明确内分泌系统疾病的分子致病机制以外，分子诊断还能对其家系成员或散发个体的患病风险进行评估，真正做到早发现、早诊断、早治疗。

线粒体是与能量代谢密切相关的细胞器，无论是细胞成活还是死亡均与线粒体功能有关。线粒体疾病是遗传缺损引起的线粒体代谢酶缺陷，致使ATP合成障碍导至的一组异质性病变。线粒体是几乎所有真核细胞必须的细胞器。线粒体功能的复杂性和集中性意味着线粒体直接或间接参与了大量疾病的形成过程，不仅包括罕见的单基因多系统疾病，同时也包括常见的多因素疾病，如糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病等。

线粒体疾病往往是多系统巨具致命性的疾病，其基因水平特点决定了该类疾病具有广泛的遗传性、生化和临床复杂性的特征。欧洲神经科学联合会（EFNS）指南和英国临床分子遗传协会（CMGS）发布的线粒体疾病分子诊断实践指南均已明确列出各种MIDs相关的基因变异位点。

作者：黄山

单位：贵州省临床检验中心