Nature杂志：CTC上HER2水平的动态变化指导精准治疗

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，约占女性肿瘤的四分之一。近年，乳腺癌的发病率和死亡率也都呈明显上升趋势，严重威胁女性健康。大量研究表明雌激素受体 (Estrogen Receptor, ER) 和人类表皮生长因子受体2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor-2, HER2) 水平是治疗乳腺癌，评估预后的重要指标。ER是核受体蛋白超家族中的重要成员，在调节细胞的癌变基因和肿瘤抑制基因的表达中起重要的作用。ER阳性的乳腺癌一般分化好，发展慢，术后不易复发，生存率高[1]。HER2是属于人表皮生长因子受体家族的一员，是维持正常细胞调节、细胞增殖和分化的重要介质。HER2阳性意味着肿瘤细胞恶性程度更高、疾病进展速度更快、更易发生转移和复发且预后不佳（HER2信号通路详见图1）。关于乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态的检测和判定对患者是否适合进行针对HER2的靶向治疗，对化疗方案的选择以及预后评估起指导作用[2]。开发针对HER2的分子靶向治疗药物一直是研究的热点，其中Trastuzumab (曲妥珠单抗)[3]， Lapatinib (拉帕替尼)[4]和 Paclitaxel (紫杉醇)[5]在HER2靶向治疗中应用的较为广泛和成熟。

图1：HER2信号通路[6]

在麻省总医院癌症中心的一项研究中发现肿瘤细胞并不是一个单一的细胞群体，乳腺癌细胞会自发的改变分子特征。该研究小组还发现，针对混合群体组成的肿瘤，联合使用两种不同的靶点药物的治疗效果优于单靶点药物的治疗效果。研究成果发表在了2016年09月的著名学术杂志《Nature》上[7]。

肿瘤的异质性是恶性肿瘤的主要特征之一，肿瘤在生长过程中，其生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面均存在差异[8]。肿瘤的异质性一直是肿瘤个性化治疗关注的要点。麻省总医院研究小组通过研究每个病人肿瘤细胞HER2表达的差异，分析和总结这些差异对肿瘤的生长和治疗的影响。该研究小组发现最初诊断为ER+/HER2- 的19位女性乳腺癌患者，在经过一系列治疗之后，用一种基于微流体学的CTC检测技术(CTC–iChip) 分析从这19位患者血液样本中分离出的CTC，发现其中16位患者的CTC都表达HER2。培养收集到的CTCs，同时得到 HER2+亚群和HER2-亚群。该研究小组在28天内，动态监测HER2肿瘤细胞（图2），发现HER2+ 肿瘤细胞和HER2- 肿瘤细胞可以自发的相互转换。

图2：在0,14和28天，GFP标记的CTC–HER2的变化(FACS)[7]

进一步深入的研究HER2阳性肿瘤细胞和HER2阴性肿瘤细胞，发现HER2阳性肿瘤细胞比HER2阴性肿瘤细胞更易增殖，并且可以激活多种信号通路。而HER2阴性肿瘤细胞对肿瘤化疗药物耐药性较强，并且HER2阴性肿瘤细胞可以激活Notch信号通路，同时对Notch抑制敏感。

由于HER2+/HER2-的各自特性，以及可以自发相互转化的特点，这对在临床上如何精准指导用药成为关注的要点。该研究小组将培养得到的CTC–HER2+和CTC–HER2-的乳腺肿瘤细胞分别注射到小鼠的乳腺组织，诱导肿瘤发生，随后使用紫杉醇和Notch信号通路抑制剂分别进行单独和联合治疗。发现注射CTC–HER2+肿瘤细胞的小鼠，在经过紫杉醇的治疗后，体内肿瘤有所减少。但是在复发的肿瘤细胞中，出现大量HER2-肿瘤细胞，并且对紫杉醇耐药。而对于注射CTC–HER2-肿瘤细胞的小鼠，研究发现紫杉醇和两种抑制Notch信号通路的γ–分泌酶抑制剂 (RO4929097和LY–411575) 中的其中一种联合使用，比紫杉醇单独使用显著延缓肿瘤复发。而Notch抑制剂单独给药对肿瘤生长没有抑制效果（图3）。综上所述，双靶点联合用药的效果好于针对单靶点的疗效。

图3：不同药物对于由CTC–HER2-细胞诱发肿瘤的治疗效果 [7]

这项研究表明在临床上，同时靶向两种亚型的肿瘤治疗药物将成为肿瘤药物研究的方向。对HER2+和HER2-相互转换机制的进一步探索和研究，对于在临床上如何精准指导用药更加具有意义。  

参考文献：

[1] Collins D, Jacob W, Cejalvo J M, et al. Direct estrogen receptor (ER) / HER family crosstalk mediating sensitivity to lumretuzumab and pertuzumab in ER+ breast cancer [J]. Public Library of Science, 2017, 12(5): pp. e0177331.

[2] Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast caucer [J]. Journal of Oncology Practice, 2007, 25(33): 336-339.

[3] Scaltriti M, Eichhorn P J, Cortés J, et al． Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER-2+ breast cancer patients [J]. National Academy of Sciences, 2011, 108(9): 3761-3766.

[4] Pias S, Peterson T A, Johnson D L, et al. The intertwining of structure and function: proposed helix-swapping of the SH2 domain of Grb7, a regulatory protein implicated in cancer progression and inflammation [J]. Critical Reviews In Immunology, 2010, 30(3): 299-304.

[5] Seidman A D, Tiersten A, Hudis C, et al. Phase Ⅱ trail of paclitaxel by 3-hour infusion as initial and salvage chemotherapy for metastatic breast cancer [J]. J Clin Oncol, 1995, 13(10):2575-2581.

[6] Tai W, Mahato R, Cheng K. The role of HER2 in cancer therapy and targeted drug delivery [J]. Journal of Controlled Release, 2010, 146(3): 264-275.

[7] Jordan N C, Bardia A, Wittner A B, et al. HER2 expression identifies dynamic functional states within circulating breast cancer cells[J]. Natrue, 2016, 37(7618): 102–106.

[8] 何琪杨. 肿瘤异质性与抗肿瘤靶向药物的耐药性 [J]. 药学学报, 2016,51(2):197-201