【独家】Diana：IVD企业筹建系列之二十二：临床研究问与答3

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IVD企业筹建系列之二十二：临床研究问与答3

问题22、临床试验报告要如何出具？
答：根据《体外诊断试剂注册管理办法》第三十六条的规定：临床试验机构完成临床试验后，应当分别出具临床试验报告。申请人或者临床试验牵头单位根据相关技术指导原则，对临床试验结果进行汇总，完成临床试验总结报告。
临床报告应包括各临床承担单位的各自独立的临床报告，申请人或者临床试验牵头单位还应该根据相关技术指导原则将各临床承担单位的分报告进行汇总，形成临床总报告，并在临床总报告中对待考评试剂的临床试验结果进行综合统计分析和评价。

问题23、产品变更需要做临床吗？
答：依据《体外诊断试剂注册管理办法》中关于变更的规定，在许可项变更中这样规定：
　　注册证及附件载明内容发生以下变化的，申请人应当向原注册部门申请许可事项变更：
　　（一）抗原、抗体等主要材料供应商变更的；
　　（二）检测条件、阳性判断值或者参考区间变更的；
　　（三）注册产品技术要求中所设定的项目、指标、试验方法变更的；
　　（四）包装规格、适用机型变更的；
　　（五）产品储存条件或者产品有效期变更的；
　　（六）增加预期用途，如增加临床适应症、增加临床测定用样本类型的；
　　（七）进口体外诊断试剂生产地址变更的；
　　（八）可能影响产品安全性、有效性的其他变更。
根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定：根据变更情况可能对产品性能带来的影响，采用变更后产品与变更前产品或者已上市同类产品进行对比试验，证明变更后产品与对比试验产品等效。
根据上述法规的规定，我个人认为，对于许可项变更中的第1、2、6均应该进行变更前后的临床研究，而第3、4、5、8应该根据变更的影响因素酌情评价是否需要进行临床研究。

问题24、产品变更的临床样本量是怎样要求的？
答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定：
（1）涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项：
A、第三类产品临床试验总样本数至少为200例；第二类产品临床试验总样本数至少为100例
B、在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验；
（2）变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。

问题25、体外诊断试剂临床需要备案吗？
答：根据《体外诊断试剂注册管理办法》第四十条的规定：开展体外诊断试剂临床试验，应当向申请人所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案。接受备案的食品药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。
　　国家食品药品监督管理总局和省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门根据需要对临床试验的实施情况进行监督检查。
在7月3日国家局发布了《国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》（2015年第87号）公告，相关备案工作按照公告内规定进行。

问题26、临床试验备案需要提交哪些资料？
答：依据CFDA刚刚公布的《国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》（2015年第87号）的规定：开展临床备案的医疗器械需要提交资料如下：
1、填写完整的备案表一式二份
2、申办者或代理人营业执照复印件
3、伦理委员会意见复印件
4、申办者与临床试验机构实施临床试验协议或合同的复印件
5、医疗器械临床试验批件复印件（需进行临床试验审批的第三类医疗器械）

问题27、临床试验备案的时间是什么时候？
答：依据CFDA刚刚公布的《国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》（2015年第87号）的规定：开展医疗器械临床试验，申办者应当在试验项目经伦理审查通过并与临床试验机构签订协议或合同后，填写《医疗器械临床试验备案表》（附件1），提交备案表中列出的相关材料。

问题28、临床试验备案需要向什么单位提出？
答：依据CFDA刚刚公布的《国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》（2015年第87号）的规定：境内医疗器械向申办者所在地省级食品药品监督管理部门备案，进口医疗器械向代理人所在地省级食品药品监督管理部门备案。

问题29、临床试验备案后受理单位会做什么事情？
答：依据CFDA刚刚公布的《国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》（2015年第87号）的规定：临床试验备案受理单位需要完成如下工作：
1、接受备案的省级食品药品监督管理部门，对《医疗器械临床试验备案表》填写完整且提交材料齐全的，应当当场备案。备案号编排方式为：X1械临备XXXX2XXXX3，其中X1为备案部门所在地简称，XXXX2为年份，XXXX3为流水号。
2、备案完成后，备案表一份由申办者所在地省级食品药品监督管理部门保存，一份由申办者保存。临床试验机构由申办者提交备案表复印件。
3、接受备案的省级食品药品监督管理部门，应当在10个工作日内将备案信息（格式见附件2）通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。

问题30、医疗器械临床试验备案和临床试验审评有什么差别？
答：医疗器械临床试验备案是依据《国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》（2015年第87号）的规定进行的一项备案工作，所有需要进行临床研究的医疗器械产品必须进行备案。
医疗器械的临床试验审批是依据《国家食品药品监督管理总局关于发布需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告》（2014年第14号）的规定：凡是进入到这个目录的医疗器械产品，其临床试验必须获得国家食品药品监督管理局的批准后方可进行。

问题31、医疗器械临床试验备案何时开始？
答：依据《国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》（2015年第87号）的规定：公告发布之日起（2015年7月3日）实施。所以，目前临床试验备案应该就已经开始了。

问题32、在2015年第87号公告发布前已经开展的医疗器械临床试验要如何处理？
答：2015年第87号公告发布前已经开展的医疗器械临床试验要如何处理，通告上并没有明确的做出规定。但根据以往药监局在法规实施过程中的一贯做法，个人认为应该视如下情况进行分别处理：
1、已经结束临床试验的实验室研究过程，目前正在数据汇总、临床报告撰写审核等阶段的医疗器械产品，这部分因为工作已经基本进入尾声，可以将目前临床试验研究工作尽快完成，但需要向申请人所在地的省局咨询是否需要提交备案资料，一般情况下这部分产品应该是不需要再进行备案的。
2、目前已经结束伦理委员会审评，临床试验即将开始的医疗器械产品，个人认为虽然这部分产品的临床实验室研究工作即将开始，但按照2015年第87号公告的规定，还是应该进行临床试验备案的。而且备案有助于今后产品注册的顺利开展。
3、目前已经完成部分临床单位的伦理，且完成的这部分拟尽快进入实验室研究工作。按照2015年第87号的公告规定，临床试验备案是全部临床试验承接单位完成伦理委员会审核并签订临床试验协议或合同后进行的工作。申请人应该尽快启动其他未完成临床试验承接单位的伦理委员会审议工作，待所有单位全部完成后申请人提交医疗器械临床备案申请。

问题33、备案后的临床试验变更是否需要告知备案审核部门？
答：依据《国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》（2015年第87号）的规定：申办者完成临床试验备案后，对试验项目起止日期有变化的，应当于变化后10个工作日内告知原备案管理部门并留有信息变更的记录。
根据这个规定，仅在临床试验的起止日期发生变化的，需要向原备案部门告知，且应该在变化后的10个工作日内完成该告知。

问题34、什么是多中心临床试验？
答：多中心临床试验这个概念是来自于药品的临床研究。多中心临床试验是指：由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。
从这个基本的定义我们可能清楚的知道，对于体外诊断试剂来说，按照目前法规对临床试验承担单位数量的要求，其临床研究都属于多中心临床试验。为了更好的开展多中心临床试验，在开展的临床试验中应由一名主要研究者负总责，即我们经常说的形成牵头单位。

问题35、多中心临床试验要如何进行管理和实施？
答：多中心临床由于参与的临床单位众多且在不同的地点，所以需要对多中心临床单位实施有效管理，至少应该包括如下内容：
1、试验方案由各中心的主要研究者与申办者共同讨论认定，伦理委员会批准后执行；
2、各中心同期进行临床试验；
3、各中心临床试验样本大小及中心间的分配应符合统计分析的要求；
4、保证在不同中心以相同程序管理试验用样品、试验和对照时间，包括贮存、分发、处理等等；
5、根据同一试验方案培训参加该试验的研究者；
6、建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，实验室检查也可由中心实验室进行；
7、保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。

问题36、对于消费者个人自行使用的体外诊断试剂要如何进行临床试验？
答：根据《体外诊断试剂注册管理办法》第三十七条的规定：由消费者个人自行使用的体外诊断试剂，在临床试验时，应当包含无医学背景的消费者对产品说明书认知能力的评价。
对于这类产品的临床试验，除了在规定临床试验单位进行的产品临床检测性能的评估外，还应该包括一定数量的消费者（无医学背景）对产品说明书的认知的评价。以确保该产品上市后消费者个人可以通过阅读说明书很好的使用该产品。

问题37、体外诊断试剂可以申请减免临床吗？
答：根据《体外诊断试剂注册管理办法》第三十四条的规定：用于罕见疾病以及应对突发公共卫生事件急需的体外诊断试剂，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，申请人应当在提交注册申报资料的同时，提出减免临床试验的申请，并详细说明理由。食品药品监督管理部门技术审评机构对注册申报资料进行全面的技术审评后予以确定，需要补充临床试验的，以补正资料的方式通知申请人。
如果申请人认为拟申请注册的产品符合罕见病或应对突发公共卫生事件急需（一般这类产品多数属于政府卫生行政部门专门列明），可以在递交注册申请时提出减免临床，但该产品是否确实属于上述类别产品则由总局医疗器械审评中心等相关部门确认，所以，在减免临床中有可能存在不被认可的风险，需要申请人在补充资料时完成有关产品临床。按照现行法规的规定，如果申请人在1年无法完成补充资料的，则该产品视为此次申请无效。所以，申请人应该综合评估减免临床的申请所带来的风险，以确保产品注册有效。

问题38、某体外诊断试剂注册时申请了多个包装规格，临床试验要如何进行？
答：首先我们要清楚的知道，对于体外诊断试剂来说规格和包装规格的差别：
对于体外诊断试剂产品来说，规格的定义我个人认为应该是指检测一个样本所消耗的诊断试剂盒中主要成分的量。例如对于PCR产品来说其规格应该是检测一份样品所需要消耗的反应液的体积。
包装规格则是指最小市售单位中可以有效检测待测样本的数量，通常用：测试/盒；人份/盒等方式表示。
所以，如果体外诊断试剂在注册申请时提交的注册资料中包括了多种规格，则每个规格都应分别进行临床试验。而如果体外诊断试剂在注册申请时提交的注册资料中包括了多种包装规格，则可以选择一个包装规格进行临床试验。（依据《体外诊断试剂注册管理办法》第三十一条的规定同一注册申请包括不同包装规格时，可以只采用一种包装规格的样品进行临床评价。）

问题39、临床试验的伦理要如何申请？
答：在临床试验开始前，依据拟开展临床试验单位的伦理委员会要求，递交伦理审查资料。一般情况下，各临床试验单位都会依据临床试验的要求，列明伦理委员会审查清单，申请人只需要根据清单准备资料即可。
一般伦理申请清单在各临床医院的官方网站的药物临床研究基地中都可以检索到。同时，在与各临床单位进行前期沟通时，伦理委员会的常务秘书也会将这份清单给申请人，让申请人依据清单准备资料。个别临床单位对于资料甚至对于资料的装订、份数等等都提出非常明确的要求。这时候就需要申请人依据要求完成并递交资料。

问题40、临床实验方案在申请人内部是由哪些部门负责撰写？
答：临床试验方案是申请人产品研究的一部分，应该是需要申请人的研发部门熟悉拟进入临床研发品种的项目负责人或项目组成员撰写。但由于临床实验中需要符合相关的法规要求，所以，一般情况下建议由注册人员进行合规性审核。同时，对于临床试验如何开展，临床试验单位也会有不同的意见和建议，这时候就需要项目负责人结合临床单位的意见对临床实验方案进行修改。这里必须提醒大家要注意，在临床试验中我们要求是在2家（含2家）以上的单位进行，所以其临床方案必须统一。对于不同临床试验单位所提出的意见和建议，申请人应当给与尊重并采纳，但也需要从临床的实际情况出发，妥善处理各项意见和建议。

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刚更新的资料，抓紧时间学习下，谢谢！马上要进行临床试验了。