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IVD企业筹建系列之五：研发体系构建
IVD生产企业要想长足发展，建立健全其研发机构是不可避免要走的道路。放眼望去，业内的知名企业都有自己的研发实验室，更有些大企业成立独立的研发中心，甚至是根据不同的产品线设立研发中心。更有企业借助国内高校和科研院所的力量，做产学研合作来开发新产品。无论是企业设立研发实验室还是产学研合作这些都是企业可持续发展的保证，但研发实验室设立之后，要如何才能够做好研发工作以保证所设立的研发实验室卓有成效呢？ 在过去负责注册的时候，经常听到研发项目人员抱怨注册资料不好写。因为按照国家局的注册申请要求，一个研发项目需要做出很多的评价，但这些数据到了研发项目可以结案提交注册时，研发人员却拿不出数据来整理资料，需要重新补做试验，更有甚者为了完成注册资料的撰写甚至需要研发人员将研发工作从头在来一遍。那么研发可以拿出一个可以供上市的试剂盒为什么不能完成注册资料的撰写呢？难道企业的研发工作和国家局的注册要求是相背离的吗？是国家局的产品注册要求出现了问题还是企业的研发过程有问题呢？ 长久以来，企业的研发产品的中心和重点是拿出一个可以用于市场的产品，其工作重点是将产品尽快推向市场，而产品的有关评价是基于无论是内部实验室还是临床客户的临床样本评价，而在产品推向市场前的临床前研究相对投入较少的精力。特别是对于研发时间相对较短的IVD产品来说这个现象普遍存在。而国家局注册申请中临床前研究的是非常重要的一个部分，这样就出现了研发结束后产品无法写注册资料的窘境。那么该如何解决这个问题呢？我个人认为要想从根本上解决这个问题，研究实验室必须针对拟研究产品应该建立一个可实施的研发体系，这个体系包括研发产品的自身评价体系和研发试验的管控体系，只有建立了这样一个完善的体系，其研发工作才能得到有效的保证。
一、研发产品的自身评价体系构建 研发产品最终的目的是为了让产品能够上市，成为一个可以在临床使用的产品，那么满足临床需求是研发产品最基本的要求。但如何评价一个产品是否满足临床需求呢？其根本就是临床需要且可以使用。 国家局在产品上述评价中一贯的精神是产品要安全有效，一个成熟的IVD产品上市是为了给临床单位提供安全有效检测结果。所以产品获得药品监督管理部门的批准的前提不是其有多么超前有多么创新，而是应该安全有效，当然，这并不意味着获批的IVD产品不可以是创新产品。所以国家局器械审评中心给出的各项指导原则也是围绕着产品安全有效这个中心对产品的临产前研究进行规范。 针对这样一个主题，企业在进行一个具体的IVD产品的研究时要如何进行研究才能做到产品的安全有效呢？这就需要对一个拟研究的IVD产品建立其自身评价体系。大家对于建立这样一个评价系统一定会存有疑虑：我自己的产品还在构思中，怎么去针对我拟研究的产品来构建一个评价系统？我们以血清样本为例来说明我们要如何组成一个适合拟研究产品的评价系统。
首先，做好样本搜集工作。 例如：我们需要着手搜集拟研究产品的血清样本，且样本的搜集应符合如下要求： （1） 样本应为血清，并清楚的标注了抗凝剂的种类（如果使用），而且血液样本的采集必须满足于如下的要求： A、 血液的采集应符合《全国临床检验操作规范》中关于血液采集的要求。 B、 采集的血液应在采血后2小时内分离出血清或血浆。 C、 使用血浆的样本应按照规范使用抗凝剂且详细记录抗凝剂的种类。 D、 用离心方法分离样本的，离心分离血清应选择相对离心力RCF（1000~1200）*g，离心时间为5-10分钟。 E、 由于样本溶血可导至RBC内多种成分的释出，引起对测定方法的干扰，所以通常情况下溶血样本不进入筛选样本。 F、 样本分类后应按照规定方式存放，一般血清可以-20℃冻存，但应避免反复冻融样本。 （2） 作为产品评价系统的样本还应该保证足够的数量，例如我们可以规定阳性样本不少于10份，阴性样本不少于20份。其中每份阳性样本体积也不能太少，否则你一个试验还没有结束样本已经没有了。 （3） 作为阳性入选的样本在临床上一定是已经确认的样本，而且应该包括在拟研究检测疾病的各个阶段。 （4） 作为阴性入选的样本除了包括来着于正常人群样本之外，还应该包括例如：纯化水、BSA、动物血清或者研究者认为需要的必须加入的阴性样本。 （5） 同时，还应该筛选在临床上其病症表现相似或接近的，或临床认为有可能存在混淆的疾病样本作为干扰性研究样本入选。 （6） 另外，如果拟研究的产品可以对多种临床样本类型进行检测，则需要搜集所有涵盖的临床样本类型，且每个类型的样本都应该包括足够数量的阳性样本和阴性样本。例如临床产筛的PCR试剂盒可以对绒毛、羊水进行检测的，则需要搜集足够数量的绒毛和羊水样本。 这些样本搜集起来之后，应该使用目前业内公认的试剂，或者是拟研究产品阶段准备作为对照试剂进行确认和验证，并记录确认和验证结果。如果拟研究的产品存在国家标准品或国际标准品，还应该对搜集到的样本进行溯源，使其符合国家标准品或国际标准品的要求。
其次，做好样本编码工作。 样本搜集工作都做好之后，确认了入选的样本之后，对入选样本进行编号，且详细记录入选样本的厂商编号，与样本来源编号、样本来源、数量、抗凝剂的类型等等相关信息，这样就构成了一个拟研究产品的内部参考系统。样本编码记录如表1所示。 表1 XX拟研究试剂盒评价系统样本编码记录表 这里需要说明几个问题： （1）样本编码需要确立一个明确的规则，特别是在同一企业中开展多项产品研究时，应规定每个项目的样本编码原则，并告知所有参与研究的人员，避免由于未统一编码原则造成不同项目组之间的样本使用同样的编码而错误使用评价研究样本。 （2）样品评价系统应包括一个试剂盒全部评价类型的样本，例如：阳性样本、阴性样本、典型的干扰性样本、线性指标样本、精密度样本等等。而阳性样本至少要能够明确反映拟研究的疾病的全过程，所以阳性样本要有充足的数量。不能只有1、2例。 （3）对于需要经过处理才能进入拟研究产品类型的样本，应至少保存一定量的原始样本。例如PCR产品我们都知道需要对样品进行提取之后才可以进入PCR反应。有些企业使用市场上成熟的PCR提取试剂盒，而有些企业则自行研发提取试剂盒。所以，提取对样本的最后进入PCR反应的量是有影响的。那么如果一次性全部处理了评价系统的样本，则无法评价提取系统的差异。所以，对于需要处理的样本需要保留足够的样品原始形态。作为研发人员我们应该清楚的知道，IVD产品的样品是来源于人体的：体液、组织。而不是这些样品处理之后的DNA。
再其次：做好样本的分装保存工作。 样本编码完成之后，需要对大份的样本进行分装，分装的目的是避免样本反复冻融或者反复使用而对样本本身造成破坏或污染，至于每个样本的分装量则依据拟研究产品的样本单次使用量来确定。分装后的样品应再次使用目前业内公认的试剂，或者是拟研究产品阶段准备作为对照试剂进行确认，并详细记录确认的结果。 之后取出可以满足5-10次实验量的分装后样品组成考核评价系统，其余样本按照规定方法进行保存。血清样本可以选择-20℃冻存。
最后：定期回顾评价样品的稳定性。 对于进入评价系统的样本，应定期使用目前业内公认的试剂，或者是拟研究产品阶段准备作为对照试剂对样本的分析结果确认，并详细的记录每次确认的结果，以及对每次结果进行纵向对比分析，以保证评价系统样本不因保存不当造成结果偏差。
二、使用评价系统样本对拟研究产品的各项工作进行评价 对于拟研究的产品，根据上述方法建立起来的评价系统进行各项研究工作，从原材料筛选到处方确认；从生产工艺确认、到试剂盒反应体系的确认；从试剂盒干扰性样本的研究、到产品分析性能的研究……。总之，在这个产品的研究阶段所有的研究评价工作，都可以用这个已经构建起来的评价系统进行评价。而且由于样本是企业自己搜集，而非是购买的，所以相对成本并不高。 在产品的每个研究阶段在辅以必要的临床样本进行同步评价，即可对产品未来在临床应用情况有一个非常清楚的认识和了解。同时，也可以清楚的知道，拟研究的产品与市场上的同类产品（研究过程中的对照试剂）有多少区别。
三、建立研究开发过程的质量控制模式 研究开发产品与日常的产品检测不同，它没有一个固定的可以遵循的模式。在很多质量管理体系的资料中对于研究开发过程的质量控制都是简单的带过，因为如果一个研发数据结果没有达到预期，你很难用鱼骨图或者什么其他的质量监测手段对其进行分析，因为它可能不是什么因素影响的，而就是这样的结果，是你的预期太高了。但这样的结果并不是意味着研发阶段就不需要做质量控制，相反，研发阶段的质量控制是非常重要的。那么研发阶段到底要怎么进行质量控制呢？
1、做好研发记录和数据重现是做好研发质量控制的关键 首先，在研发开始前应在项目组内明确研发记录的要求，并明确要求所有参与项目研究的人员依据规定的研发记录格式进行研究记录，项目组内的研发记录不得写“天书”，不得事后补记录写回忆录等等必要要求。 研发记录应包括：试验的时间、目的、所用的试剂、溶液浓度、配制方法、实验过程、原始数据、数据结果分析、错误及可能原因分析等。实验记录本一般至少要做到如图1所示内容： 图1 研发记录本基本内容 其次，项目组应该树立一个非常明确的指导思想，研发产品不是创新科研，数据的重现性是非常重要的。不能将一次好的结果就作为研发结果，每一项试验都应该至少有3组以上的重现性数据作为结论的支持。特别是重要的研究项目：主要原材料筛选、反应体系确认、工艺确认等等一定要保持至少3组以上的重现性数据。 最后，很多IVD企业的研发工作不是等着企业做完了商业登记才开始的，甚至有很多的企业是依赖产学研或者是技术转让的方式获得一个产品的知识产权。那么对于这样的一个产品来说，要如何做好其研究开发记录呢？总不能要求合作方或技术转让方重新写一份实验记录吧。 其实这也不是一个很新鲜的问题了。从企业的角度来说，研究开发一个产品是为了其安全有效的投入到市场上去，所以其创新性研究并不是产品注册审核的重点，那么基于上述的理由产品的研发阶段就可以开始于技术转让或产学研合作的起始阶段，从这个节点开始严格的做好研发的实验记录，确保各项研究工作符合相应的产品注册指南和产品上市要求。
2、整理资料做好设计输入和输出。 我们的研发项目人员对于日常的实验室工作是熟悉，但对于注册审核工作却缺乏了解。所以，往往到了注册审核阶段的时候，很多人在问产品的设计输入是什么？设计输出又要怎么做？每次的评审会议怎么开？等等这些问题。 我们说一个产品在研发开始前，作为研究人员是一定要去了解拟研究的产品，这些深入的了解包括：文献的查阅、专利的查阅、相应标准的查阅。这些都是设计输入的资料。我们可以不将这些资料全部打印出来，但一定要做资料清单，这就是设计输入资料清单。 那么再来说设计输出：一个产品从实验室到真正进入到车间进行生产，就一定要有相应的生产规范，例如：生产的工艺规程、处方表、定额生产BOM表、生产过程SOP及相应的操作规范和记录、产品使用说明、质量标准（包括原材料、中间品和成品）及相应的操作规范和记录。这些文件都是设计输出资料。也许开始的第一次输出文件不可能如一个成熟品种那样相应的各项文件资料都很规范，那么我们可以称第一次输出资料为：草案，或者就干脆称之为第一次设计输出资料。 在这里我觉得有必要来澄清一个误区。在企业内部做拟注册产品中试的时候，往往是由研发人员来进行的，因为这个时候产品还没有完成其研究开发的过程，我们说中试也是产品研究的一个重要的阶段，因为产品批量的不同其生产工艺参数也是有差异的，而这些差异恰恰是影响产品质量的关键点。所以，在产品的中试阶段通常我会建议由研发人员来完成，但这时候因为产品即将进入到生产环节了，所以中试阶段一定要有生产部门和质量检验部门的人员参加进来，但他们不是主导。所以在这个阶段，研发项目组需要完成输出资料的草案。这些草案可以用于试生产过程的批生产和批检验的记录。 而产品到了正式获批前，生产部门和质量检验部门应该根据研究项目组提供的输出资料草案形成完整的用于日常工作的批生产和批检验记录表，这些记录表才是今后日常生产所使用的批生产和批检验记录。
3、保留会议记录做好设计评审 一般企业的研发项目组应该每周就研发的工作召开相应的工作例会，通常这样的工作例会都是在研发项目组内部进行的，这些例会更多的是讨论研发遇到的问题，可能会议上大家都顾着讨论问题而忽略了会议的记录。其实，对于每一次的会议，做好相应的会议记录是非常重要的。就算是日常的工作会议，在研发项目组内也应该责成一位会议记录人，记录下大家讨论的内容以及会议的决定，整理好之后发个每位与会人员。这样才能做到有效的执行会议的决定。 对于有重要进展的地方，例如确定了主要原材料的供应商之后，确认了相应的生产工艺之后，还应该将这样的会议参与人员扩大至：采购部门、生产部门的主管。我就曾经遇到过一个企业，研发产品都结束了才将召开设计评审会议，在会议上通报了主要原材料供应商和主要生产工艺，结果采购部门和生产部门均表示无法完成相应的工作。原因是原材料供应商在境外且国内没有相应的代理商，采购无法提供采购预期周期，无法保证原材料到货。生产工艺过于苛刻，在现有的条件下大批量生产无法满足工艺要求。虽然中试的产品可以满足产品质量标准，但从企业投产之后的成本角度考虑，这是一个失败的研发产品。所以，研发项目的阶段性评审非常重要。对于重要的节点一定要其他部门参与评审。
4、做好质量管理体系的依据选择。 现在很多IVD企业都清楚的知道要在研发阶段建立相应的质量管理体系。但由于每个企业过去的经历和背景不同，可能所参照的质量控制体系不同。我就知道有些企业之前实施的是ISO9001，有些企业是ISO13485。但作为IVD企业目前应该遵从的质量管理体系的依据是国家局在2007年发布的239号文规定的《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》。 这个细则对IVD生产做出来明确的规范要求。在没有新的细则出台前，作为IVD生产企业应严格依据该细则建立其质量管理体系。 那么对于已经在实施的质量管理体系文件，通过文件转换做好质量管理体系转变即可。其实我们只要认真的学习细则的条款就可以清楚的看到，细则的要求和精神与ISO13485是没有很多差异的，差异之处仅仅是细则更加专门化的针对了IVD产品提出了适应性要求。所以，在质量管理体系转换前的相应的记录、文件都是可以作为资料存档。
研究开发新产品是一个企业长盛不衰的根本，只有做好研究开发的基础性工作，树立研究开发人员相应严谨的工作意识，做好各项记录资料的撰写存档工作。企业一定可以将研究开发工作做好做实。
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