贺林院士：理性地看待有关临床使用基因测序“叫停令”

千姿百态

在过去的几十年中，在国家卫计委及其前身的领导下，我国在临床使用基因测序检测领域蓬勃发展，起到了对国民健康重要的促进作用。我作为卫计委的前身计生委主任特聘顾问，对卫计委的事业一直充满着感情和崇敬。

基因测序作为一门新兴产业一般包括：临床的基因检测，健康业的基因指导，工农业的基因运用以及科研导向的研发工作。作为一门新兴产业，发展趋势极为迅猛，如火如荼；同时不适规范也时有发生。针对这一现象，2014年2月14日国家药物和食品监督管理局（CFDA）和卫计委联合出台了“关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知”（目前被社会简称为“叫停令”），然而，随之而来是行业界和有关领域舆论哗然，思想上出现了一定程度的“紊乱”。实际上，“叫停令”的本意非常好，其宗旨是规范市场。但从目前市场的强烈反弹来看，并不尽人意，一般认为无外乎涉及到两种可能性；一、内容欠周全；二、解读偏过激？为了把问题反映透彻，解决时有的放矢，笔者在此采取了汇编转化医学网(360zhyx.com, 微信公众账号:zhuanhuayixue)中报道的在几方面具有代表性的同仁，包括分子诊断专家韩健，遗传学专家卢大儒，基因组学专家陈巍的观点和“民间”的理解以及结合自己的部分思考的手法，在以下的章节中展开探讨。这样，有可能能使咱们理性地面对和解决这一几乎无法回避的问题？（由于第7小节分析的非常精辟，因此在此原封不动地引用卢大儒教授的原文段落。）

一、如何使“临床使用基因测序相关产品和技术管理”处在合理区间？

1、  必要性和必须性

由于企业的自主市场行为会对临床的应用产生复杂的效应，在缺乏监管的情况下，各家公司发展良莠不齐，收费、检测标准及伦理标准等都有所差别，因此，国家SFDA和卫计委出台相关的管理规定是必要的和必须的，有利于这个行业的长期发展。

评：这些是值得大力支持和赞扬的！

2、  打一场有准备之战会更主动

然而，“叫停令”出台后反倒“乱了方寸”，带出了许多深层次的问题。出台什么样的管理规定特别是这样牵一发而动全身规定前是否需要先有非常认真考虑和讨论？出台什么样的文件，采取什么的方法进行管理，是否应该广泛听取方方面面的意见，至少要有一个讨论稿让社会进行讨论吗？除了组织更多的专家讨论之外，通过舆论吹风引导，让老百姓理解和认可这个规范的整顿，然后逐步规范，人性化一些，给出一个时间表，而不是一下子简单的叫停？

评：这些要求在原则上没有什么不合理，或者不能归结为太挑剔？

3、  及时的后续工作能更好地指导布局和避免硬伤

“叫停令”初衷是拨乱反正，但仅仅拨了乱而没有反正跟上，会产生什么后果？后续措施跟上要几个月还是几年能否给个交代？拖欠所造成的机遇丧失或巨大的损失由谁来付？已有的所谓的试点单位为什么不在叫停前先把标准定出来？有着明显的优势与先进性的，目前市场上比较引人关注的利用二代测序进行孕妇外周血唐氏综合症的产前筛查（这次相关争议的引发点），只管收不管放似乎欠妥？等多久才能等到准入标准？就在咱们还在“无休止”地讨论的同时，成千上万的孕妇正在煎熬，在焦急地等待着产前诊断的精确结果，因为对一个孕妇而言可用于检测期时间就那么几个星期。然而，从“叫停令”颁发到今天已无果地过去了整整1个月？

评：在抓规范的同时也不忘了跟进措施是否会更好？

4、  新条例应尽量与以往条例协调

“叫停令”主要针对产前基因检测在内的基因测序相关产品和技术，包括较新的二代测序技术和极为成熟的一代测序技术。这可能可以用“城门失火，殃及池鱼“来形容？第一代DNA测序技术（Sanger测序）已无法更成熟了，国际上已经普遍应用到临床，我国也一直将基因测序作为基因诊断的金标准，任何基因诊断的方法需要DNA测序来验证其真伪，国家卫计委批准的临床检测项目中也可以查到不少遗传病和传染病的基因测序检查，当地的地市物价局均有明确的收费标准。而且，如果基因检测的金标准第一代测序需要叫停，那么其他的基因检测产品是不是需要重新审批？因为这一叫停使得所有基因测序诊断产品和技术都被波及到了？

评：最好能做到不要“顾己忘彼”，用自己的左手打自己的右手，至少会给人留下不够严肃的印象？

5、  同时考虑有效的补救措施会更好

虽然这个“叫停令”的本意是好的，但如果被质疑处太多，就很难正常运转？当年由于PCR技术被滥用，扩增产物污染普遍，使得在90代初叫停PCR起到一定的积极控制作用，但同时误掉了对大量肝炎患者的及时诊断？并且，使得许多在生物技术行业创业的公司失去了进入国际市场的最好时机？当初叫停PCR和今天叫停基因测序给中国生物医疗产业带来的负面影响应有充分估计？人们希望两部委能网开一面，让新技术，新产品有更多的机会进入临床实践。卫计委声称有“快速通道”，可是，无论是非典，还是禽流感，都证明那个“快速通道”实际上操作起来很难，人为因素太多。

评：咱们在这次行动中是否能尽量避免不够成熟的表现？

6、  追究外在的同时更应在内在上下功夫

从内容上看，该“叫停令”主要是对基因测序的形式进行管理，包括基因测序的仪器，试剂，分析软件等。这些实际上只是形式，是产品的外在，基因检测的核心不是基因检测方法而是基因本身，对什么基因进行测序，测序的科学意义和临床价值是什么，什么样的基因可以进行检测，能够对疾病起到风险评估、预防、诊断和治疗的指导作用？这些问题，在“叫停令“中没有任何涉及，也就是说，对于产品的管理只是在包装上提要求，而不是对内容进行要求，至少不够重视。叫停的核心应该主要不是说方法不科学，而更应该是一些公司的做法令人担忧，存在风险？

评：咱们真应该体现这是由职业部门干出的既专业又内行的事？

7、  按照常规，规范别人与规范自己起码应该同时发生

“叫停令”中也提到了“国家卫生计生委负责基因测序技术的临床应用管理。国家卫生计生委确定的基因测序临床应用试点单位，可以按照医疗技术临床应用管理的相关规定试用基因测序产品，并做好相应技术的验证与评价”，这部分说明叫停令之后是要有试点单位进行基因测序产品的验证与评价的，我们很是关心如何确立试点单位，试点单位又将对哪些基因测序产品进行验证与评价？如何进行验证和评价？只局限在基因测序的方法吗（仪器，试剂等），对于人类众多疾病的各种基因检测内容（不是方法手段）的科学性验证需要多少家单位进行？

据说，卫计委已经确定几家试点单位，不知道这些代表性试点单位是如何选出来的？如果试点单位在业内并不具有代表性，又与卫计委领导有千丝万缕联系就不好了。一位长期从事医学遗传学研究，从事遗传病的基因检测和DNA测序研究的前辈说医学遗传学家在其中介入很少，希望公开这些临床试点单位的名称和入选的理由，我们期待中国遗传学会和中华医学会医学遗传学分会的专家能够积极建言献策，不要沉默。

评：这应该属于一些最基本和客观的问题？

二、基因测序产业的发展是否受到约束

“叫停令”所带来的影响可能远远不止这些，它很有可能直接或间接地阻碍了一个产业或一个事业的发展，因为有许许多多项目都介于临床和非临床之间，都需要测序，是否在没能界定清楚前都应先叫停？所带来的损失又应该由谁来承担？例如：

8、  怎样尽量避免新兴产业在我国遭受挫折

人类基因组计划的真正作用是颠覆世界，改变人类，带给人们的是一个势不可挡的新兴的巨型产业。（花费30亿美元，耗时13年于2003年完成的人类基因组计划经过10年的结果，据不完全统计，到目前为止已为人类产生7000亿美元的回报，这一势头仍在放大。）我国在这一领域离世界的领跑线并不远，甚至齐平，如果真是由于咱们一个不够成熟政策使我国痛失良机，岂不成了历史的罪人？

评：这类新兴工作的核心是“测序”。

9、  怎样面对我国重中之重的“出生缺陷”问题

《中国出生缺陷防治报告（2012）》指出，我国出生缺陷发生率为5.6%，每年新增出生缺陷患儿89.6万，其中结构畸形25万，形势严峻。这些实际仅是来自刚出生时的统计数据，如果把后发的也进行统计，出生缺陷人数要远远高于此数。这一由卫计委运筹的工作，牵涉到以解决千家万户的切身痛苦（苦难的是家庭，损失的是国家!），这是绝对耽搁不起的？

评：出生缺陷的核心也无法脱离“测序”。

10、怎样加速配合国务院的新政策的执行

一个不适的新政策有时会使看上去貌似无关另一件事受到重创。譬如，“叫停令”正好与《国务院关于促进健康服务业发展的若干意见》（国发〔2013〕40号）的核心内容也有冲突，即：到2020年，基本建立覆盖全生命周期、内涵丰富、结构合理的健康服务业体系，打造一批知名品牌和良性循环的健康服务产业集群，并形成一定的国际竞争力，基本满足广大人民群众的健康服务需求。健康服务业总规模达到8万亿元以上，成为推动经济社会持续发展的重要力量。

评：在此事业中扮演着中坚力量又是“测序”。

三、迫切需要直视的部分可能出路

以下两章节反映了与两部委相对相关的基因检测出路，或许值得深思？

11、能否找到更合理措施

针对基因测序诊断产品（包括基因测序仪及相关诊断试剂和软件），目前仍按照《医疗器械监督管理条例》及相关产品注册的规定申请产品注册；这个或许是一个最为简单和机械的管理办法，注重形式不重内容的管理办法，没有考虑到基因组医学和基因测序发展的特征和现状。

从在此领域领先的美国的经验看，除了FDA认证之外，更侧重一项临床实验室改进修正案（Clinical LaboratoryImprovement Amendments，CLIA）标准，目前有近25万个CLIA实验室由另外一个政府机构CMS (The Centers for Medicare &Medicaid Services) 管理。其中，FDA管公司生产出来的产品，而CMS则管实验室服务。只要对应实验室的人员执照齐全，通过了政府认证的严格质量管理，就可以对外提供自己验证过的收费临床服务。犹如政府管理餐厅卫生，碗、筷干净度消毒状况，桌子清洁，厨房没有老鼠等；但不管做出来的菜味道，更不管菜品是否卖得出去？

这样做的好处就是：在巨大的医疗需求和日新月异的新技术面前，所有的CLIA可以跟据市场需求，快速地开发出各种新的诊断应用。政府不必对应接不暇的每个新应用做出回应，而病人可以根据自己的需要，即时得到新的诊断服务。

评：目前来看，CLIA标准是现方法中最合理的一种？

12、 充分认识遗传咨询的主导作用

基因测序在内的基因检测结果解读需要专业的人士在计算机的帮助下完成。然而，所需的遗传咨询门诊在我国仅局限在妇产科辅助生殖等部门，在其他的科室中，遗传咨询还很少见。未来的医生都应该具有一定的遗传和基因检测的知识，遗传咨询师的培训和教育是国家重要的环节，没有正确的解读和咨询，就不可能将基因检测真正造福人类。

希望遗传咨询师能够从基因检测开始得到良好的发展，遗传咨询师也不只是临床医生的专利，应该向社会化推广，走向社会，让他们能够为社会化的基因检测进行正确的解读。与此相配合，我国急需建立“临床遗传学”学科。

评：此事如果不从现在抓起，今后一定会吃大亏？

由于大家对“叫停令”的理解不一（管理部门本身也会有不同的理解），相当一部分人感到基因检测的严冬正在降临中国，并担心可能会带给整个基因测序产业的重创，更多担忧是政府“闲不住的手”会做起胡子眉毛一把抓的事？然而，只要大家都耐心一些，从源头找问题，就会发现基因序列本身犹如血型、血糖、血脂、体重等一样，属于每个个体的“私有财产”，自己有着天经地义的知情权，至于用哪一套技术得到这一测序产品是自己决定的事；当在涉及到临床相关检测时，这时应上升至具有权威性的国家标准层面加以管理？咱们尽管面对着严峻挑战，但相信两部委的辨别能力，在这次良机中，通过以上剖析和一些真正懂专业人士的介入，再经过更深入研讨，努力出台一些指导性或补充性政策法规对社会化的基因测序检测进行梳理、整顿和规范，一定会得到广泛欢迎。

至此，我作为中国遗传学会副理事长，中华医学会医学遗传学分会前任主任委员以及卫计委前身的主任特聘顾问，国内唯一的该领域行业标准书籍《常见出生缺陷产前诊断的行业规范与指南》的主编，有责任和有义务在这一特殊历史时刻，从民间、专家和官员顾问的角度，尽可能站在国家层面，看准和摆出目前的核心问题，与各相关人士一道为我国的基因测序检测找出一条切实可行的路，以期合理和高效地推动我国人口健康事业的发展。