唐氏综合征DNA筛查：一个60亿美元的大市场

幸福侠侣

       上周三晚上，《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）发表的一项研究显示，一种新的、基于DNA测序的血液检测能大幅提高唐氏综合征和其他三体综合征筛查的准确性。这可能为那些已经在推销这种检测的生物科技公司打开一个60亿美元的市场。

       疾病控制和预防中心的资料显示，每年美国有660万名孕妇和400万名新生婴儿。目前有四家公司提供上述检测，定价范围从700美元到2,500美元。假设定价位于该范围的中间，并且有500万名孕妇选择进行这种检测，那么这将是一个80亿美元的市场。

       但让我们把这个数字降低一些。“我不得不认为，如果医疗指南扩大，定价将更大幅地下调。”Cowen & Co.分析师道格拉斯·申克尔（Douglas Schenkel）说。并不是每位孕妇都将接受这种检测。但他仍然认为，这种检测的市场规模将在目前大约10亿美元的基础上扩大六倍。高盛（Goldman Sachs）分析师艾萨克·罗（Isaac Ro）在提交给客户的报告中也作出了类似估计。

       这种市场规模的扩大对于提供这种检测的所有公司来说十分重要。这些公司包括定价最低的Ariosa，以及Natera和Sequenom。但最大的赢家可能是Illumina。这个位于圣迭戈的DNA测序设备制造商不仅资助了相关试验，还在去年以3.5亿美元收购了提供这种新检测方法的第四家公司Verinata。

       Illumina表示，他们认为Verinata在这个急速发展的新市场上拥有强大的知识产权优势。另外，这四家公司都使用Illumina的DNA测序设备来提供检测，这意味着Illumina无论如何都是赢家。该公司总裁弗朗西斯·德索萨（Francis DeSouza）在接受采访时说，不出意外的话，他预计用于营销Verinata的费用将会降低，Illumina注意到应该为这种检测营造公平的竞争环境。该公司将其检测的价格定为1,500美元，处于市场价格范围的中段。

       Illumina还表示，他们认为价格战不会发生，因为这个市场的扩张将取决于各医学会写下医疗指南认可这种新的检测方法。目前，美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists）只向高危孕妇推荐这种基于DNA测序的检测方法，包括那些35岁以上的孕妇。

       但《新英格兰杂志》发表的那项研究强烈呼吁扩大推荐范围。目前，医生建议所有孕妇都接受两种检测（血液检测和寻找胎儿颈部液线的超声检测），以筛查婴儿多出一条染色体（正常人为46条染色体，其中包含人体基因代码）时导致的三种疾病。较为常见的三种疾病是：21三体综合征（又称唐氏综合症），这是最常见的，会导致智力低下和发育缓慢；18三体综合征和13三体综合征则不那么常见，但时常危及婴幼儿性命。

       目前的筛查测试会产生大量误报，因此这之后还必须进行提取胎儿细胞样本的侵入性检测。这类检测包括了流产率为1:200的绒膜绒毛取样和流产率为1:600的羊膜腔穿刺术。

       我们还需要通过这些侵入性检测来证实DNA检测的结果，但如果胎儿没有患上唐氏综合征或其他三体综合征，那么它们用于孕妇的情形要少得多。《新英格兰医学杂志》发表的那项研究对1,914名孕妇进行了传统的筛查检测和基于DNA测序的新检测，并跟踪她们的情况，直至胎儿出生。在唐氏综合征筛查方面，新检测只有6次误报，而传统的筛查检测达到69次。在18三体综合征方面，基于DNA测序的检测有3次误报，传统的筛查检测为11次。在13三体综合征方面，分别为1次和6次。

       假设每年有500万女性接受检测，这意味着24.5万人将免于侵入性检测，358次流产可能得以避免。虽然价格更高，但保险公司很难拒绝。包括Illumina在内的部分行家认为，需要进行更多的研究来改变医疗指南。

       这种新的检测方法是如何运作的？基本上来说就是靠数数。由于胎儿的部分细胞散布于母亲的血液中，因此研究人员能够进行DNA测序，看看来自任何染色体的基因是否出现得过于频繁。

       并不是每个人都认为这项名为非侵入性产前检查的新技术只有好处没有坏处。曾就基因问题撰写了大量文章的斯坦福大学法学院法学教授汉克·格里利（Hank Greely）说，这种新的检测方法是“非侵入性产前检查将在很大程度上取代唐氏筛查法的又一个原因”。但他提醒说，这些检测方法可能导致更为复杂的检测。“如果70%的美国孕妇接受广泛的基因筛查，那么下一代将看起来不同——有些人会说变得更好，有些人会说变得更糟。”

千姿百态

DNA测序已经以一种戏剧性的全新方式进入了医疗界：在早早孕时期检测染色体缺陷。25年来，我们知道，胎儿的DNA痕迹可以通过怀孕母亲的血液来进行检测，然而这些痕迹非常之小，而且到目前为止，我们尚没有技术来检测到DNA正常的多余染色体。
上周，在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上发表的一篇研究文章中，戴安娜•碧昂琪（Diana Bianchi）和她的同事们向我们展示了，DNA测序如何能以惊人的准确率帮助检测到多余的染色体。这篇报告开启了胎儿DNA检测的新时代。
首先让我们来了解一些背景知识：人体的第21对染色体多出一条变成三条就会引起唐氏综合征（Down syndrome），这种遗传学疾病导致智力缺陷和生长迟缓。唐氏综合征也被称为“21-三体综合征”，“三体”即染色体变成三条而不是正常的两条。更为少见的爱德华兹综合征（Edwards syndrome）则由人体第18对染色体的三体变异导致，故而又称“18-三体综合征”，其后果要严重得多，大部分妊娠会中途发生终止。而其他染色体的三体变异也通常会导致早产或流产。出于多种原因，准爸妈们都想要知道胎儿是否携带这种不正常的变异因素。
上述新检测法的精确率令人印象深刻。在1,914名健康的年轻怀孕妇女中，仅有8人的胎儿染色体出现多余，而这一测试方法将全部8例都检测了出来。最令人印象深刻的是其较低的假阳性率：总体而言，这一新DNA检测法仅报告9例假阳性（21-三体变异或18-三体变异），而传统的筛查测试尽管也发现了全部的8例真阳性案例，其假阳性结果却高达80例，几乎是DNA测序法的9倍之多。
为何这一方法如此重要？在大部分情况下，得到阳性结果的女性会选择羊膜穿刺术，这是一种侵入性检查，医生会用一根长针直接穿入子宫，采集一些羊水样本。一般情况下，羊膜穿刺术能对唐氏综合征做出一个确定的鉴定。采用传统方法的假阳性率非常之高，羊膜穿刺术可推翻95%以上的假阳性结论，而新的DNA测序法的这一比例则仅为55%。或者用碧昂琪等人的话来说：
“如果所有得到阳性结果的女性选择进行入侵性检查，那么诊断性入侵性检查的数量将减少89%。”
怀孕妇女及其伴侣剪影。
入侵性检查的数量减少89%，这可是一个巨大的幅度，不仅仅意味着成本的降低，也意味着父母压力和胎儿风险的减少（羊膜穿刺术可能会引起流产）。
DNA测序法每一年都在变得速度更快、费用更便宜，所以，现在看到这种方法仅被用于检测三染色体细胞，不免令我们有些吃惊。
检测多余染色体的困难之处在于，DNA基因序列本身是正常的。如果你对基因进行测序，你不会发现任何显示胎儿拥有多余染色体的变异。而这就是下一代基因测序技术惊人效率起作用的地方。
现代测序仪器能在短短几小时时间内对数百万DNA小碎片进行采样。我们可以使用计算机分析法来确定哪些碎片来自于胎儿，以及哪些碎片来自于每条染色体。
如果任何染色体出现了三条，那么该条染色体DNA增加的几率上升了50%。基因测序的力量来自于其以大量数据为依托：因为我们可以对每条染色体的许多碎片进行测序，那么50%的上升几率就会较为容易地被检测到。
碧昂琪所采用的检测三体变异的方法是2011年艾米•赛奈特（Amy Aehnert）及其同事的研究成果，其中一些人也是上述新研究报告的参与者（注：他们使用的是一种名为Bowtie的软件项目来进行分析，该软件由我的学生本•兰米德[Ben Langmead]开发）。这一方法将随着时间的推移而变得更好：进一步降低假阳性率。
美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists）早已建议有胎儿染色体异常（多余染色体）风险的孕妇采用DNA检测。确切来说，他们建议高风险孕妇在获得遗传学咨询之后，拥有做胎儿DNA检测的选择权。上述研究是在低风险孕妇人群中进行的，其表明，产前DNA测试的益处应该让所有女性都有权利享受到。
原文检索：
Diana W. Bianchi, R. Lamar Parker, Jeffrey Wentworth, Rajeevi Madankumar, Craig Saffer, Anita F. Das, Joseph A. Craig, Darya I. Chudova, Patricia L. Devers, Keith W. Jones, Kelly Oliver, Richard P. Rava, and Amy J. Sehnert. DNA Sequencing versus Standard Prenatal Aneuploidy Screening. N Engl J Med., February 27, 2014; DOI: 10.1056/NEJMoa1311037