Nat Med | 基于AI的快速无标记光学成像简化胶质瘤的分子诊断

非诚勿扰孟非

原创 huacishu 图灵基因 2023-04-04 10:11 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学技术




撰文：huacishu
IF=87.241
推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐
亮点：
1、作者介绍了DeepGlioma，这是一种基于深度学习的筛查系统，旨在简化对人类胶质瘤关键分子变化的检测；
2、DeepGlioma无需荧光原位杂交或基因测序就能准确预测IDH突变、1p19q共缺失和ATRX突变，从而能够根据世界卫生组织分类方案对弥漫性胶质瘤进行自动分子分型。




核心词汇：SRH（受激拉曼组织学）；IDH（异柠檬酸脱氢酶）；CNN（深度卷积神经网络）。

密歇根大学Todd Hollon 教授课题组在国际知名期刊Nat Med在线发表题为“Artificial-intelligence-based molecular classification of diffuse gliomas using rapid, label-free optical imaging”的论文。分子分类通过实现更准确的预测和个性化治疗，改变了对脑肿瘤的管理。然而，对脑肿瘤患者进行及时的分子诊断测试是有限的，这使手术和辅助治疗复杂化，并阻碍了临床试验的注册。




在这项研究中，作者开发了DeepGlioma，这是一种基于人工智能的快速诊断筛查系统，用于简化不同胶质瘤的分子诊断。使用包括受激拉曼组织学（SRH）的多模式数据集来训练DeepGlioma，这是一种快速、无标签、无消耗的光学成像方法以及大规模的公共基因组数据。

在一个前瞻性、多中心、国际测试队列中，对接受实时SRH成像的弥漫性胶质瘤患者进行了研究，证明DeepGlioma可以预测世界卫生组织用于定义成人型脑胶质瘤分类的分子改变（IDH突变、1p19q共缺失和ATRX突变），平均分子分类准确率为93.3±1.6%。作者的研究结果表明，人工智能和光学组织学可以为不同类型神经胶质瘤患者的分子筛查提供一种快速、可扩展的辅助方法。

分子分类在人类癌症的诊断和治疗中越来越重要。弥漫性胶质瘤是最常见和最致命的原发性脑肿瘤，现在使用少数分子标记物进行定义。然而，弥漫性胶质瘤的分子亚组需要实验室技术，如免疫组织化学（IHC）、细胞遗传学测试，以及通常在脑肿瘤患者治疗中心无法统一获得的下一代测序。

此外，在病理学劳动力不断减少的情况下，分子数据的专家解释越来越具有挑战性。因此，即使在资源充足的环境中（几天到几周），脑肿瘤的分子诊断和测序技术（如果可用）也通常与较长的周转时间有关。分子诊断的障碍可能导致脑肿瘤患者的护理不理想，使预后预测、手术决策、切除目标的范围、辅助放化疗方案的选择和临床试验登记变得复杂。

在这里，我们提出并前瞻性地验证了一种基于人工智能的方法，通过对新鲜、未经处理的手术标本的快速光学成像进行自动图像分析，简化弥漫性胶质瘤的分子分类。

DeepGlioma工作流程
DeepGlioma是一种基于人工智能的诊断筛查系统，它结合了深度神经网络和受激拉曼组织学（SRH），以实现对新鲜神经胶质瘤标本的快速分子筛查（图1）。作者的方法利用光谱和组织病理学图像特征预测弥漫性神经胶质瘤最关键的诊断基因改变，为患者护理提供信息，并指导下游的最终分子检测。

当对新鲜的、未经处理的外科标本进行活检，并将一个小（3毫米）样本放入定制的显微镜载玻片中时，SRH工作流程开始（图第1a）。使用密歇根大学373名弥漫性神经胶质瘤成年患者的SRH图像来训练深度卷积神经网络（CNN）作为视觉编码器。分子分类是一项多标签分类任务，因此模型必须预测多个基因突变的突变状态。

作者发现，弱监督（即仅患者标签）的基于补丁的对比学习（PatchCon）非常适合全切片SRH分类（图1b）。作者开发了一个简单通用的视觉表征多标签对比学习框架，并使用该框架训练了SRH编码器。




接下来，使用大规模的公共神经胶质瘤基因组数据预训练了一个基因嵌入模型（图1b）。该模型学习了一个线性子结构，该子结构与弥漫性胶质瘤的已知分子亚组相匹配。通过使用大型基因组数据集预训练嵌入模型，可以使用弥漫性胶质瘤的已知基因组景观来训练DeepGlioma，从而使用SRH图像特征进行有效的多标记分子分类。

最后，将预先训练的SRH和遗传编码器集成到用于多标记分子分类的转换器架构中（图1c）。在推断过程中，转换器仅使用SRH切片嵌入来预测每个基因的突变状态。DeepGlioma能够在保留的SRH数据上实现92.6±5.4%的受试者-操作者特征曲线下的平均面积。作者的多模式训练策略包括预训练的遗传嵌入模型，使整体分类性能提高了约5%。

深度胶质瘤分子分类性能
作者在一个多中心、前瞻性的弥漫性胶质瘤队列中测试了DeepGlioma，以评估模型如何在不同的患者群体、患者护理环境和SRH成像系统中推广。共纳入153名患者。DeepGlioma的IDH突变的分子分类准确率为94.7%，1p19q共缺失94.1%，ATRX突变91.0%，平均准确率为93.3±1.6%（图2a）。





接下来，作者进行了一组脱离机构交叉验证（LIOCV）实验，用来评估各医疗中心DeepGlioma性能的稳定性，以及确定增加训练数据对模型性能的影响（图2b）。DeepGlioma在每次LIOCV迭代中都表现出了稳定性，分子分类准确度标准偏差范围为±2.75–6.06%。与前瞻性临床测试结果相比，ATRX突变的深度胶质瘤LIOCV分类性能至少提高了2%。

作者比较了DeepGlioma与胶质瘤分类金标准分子筛选模式IDH1-R132H IHC的性能。IDH1-R132H IHC的平衡准确率为91.4%（敏感性为82.8%，特异性为100%）。在作者的测试队列中，DeepGlioma实现了94.2%的平衡准确率（敏感性95.5%，特异性93.0%）。在55岁或55岁以下的患者中，IDH1-R132H实现了90.0%的平衡准确度，DeepGlioma实现了97.0%的平衡准确性（图2c）。

最后，DeepGlioma对弥漫性胶质瘤分子遗传学的预测使SRH图像能够直接分为世界卫生组织CNS5分类方案定义的三个相互排斥的弥漫性胶质细胞瘤亚群（IDH-野生型、IDH-突变型和1p19q共缺失、IDH--突变型和1 p19q完整）。开发了一种算法推理方法，将每个患者分类为一个分子亚组。DeepGlioma的分子亚组分类准确率达到91.5%（图2d），并比基准模型提高了4.6%的性能。

DeepGlima的主要性能提高是由于识别IDH突变胶质瘤和模拟分子亚群中突变的共同发生的敏感性增加。在55岁或55岁以下的患者中，分类性能总体提高2.9%，分类准确率为94.4%（图2d）。DeepGlioma的表现在具有不同患者群体、临床表现、人员和基础设施的多个医疗中心中表现良好。生成规范和非规范IDH突变的分子亚组预测热图，以提高模型的可解释性，并将DeepGlioma预测映射到SRH图像特征。

讨论和结论
作者介绍了DeepGlioma，这是一种基于深度学习的筛查系统，旨在简化对人类胶质瘤关键分子变化的检测。DeepGlioma无需荧光原位杂交或基因测序就能准确预测IDH突变、1p19q共缺失和ATRX突变，从而能够根据世界卫生组织分类方案对弥漫性胶质瘤进行自动分子分型。

对于接受脑肿瘤治疗的患者来说，获得分子诊断测试的机会是不均衡的。DeepGlioma可以通过提供快速分子筛查来简化分子检测，使临床医生能够专注于仅确认最有可能的诊断突变。此外，SRH不是消耗性的，也不会降低肿瘤样本的诊断率，为最终的分子检测保留了临床样本。

简化分子分类也可能对脑肿瘤患者的外科护理产生直接影响。手术目标应根据分子亚组进行调整。与接受次全切除的患者相比，接受全切除的分子星形细胞瘤患者的中位生存率提高了5年。DeepGlioma为准确及时地区分弥漫性神经胶质瘤亚组创造了一条途径，以通过更好的校准风险-收益分析来确定手术目标。

作者研究的局限性包括，外部测试队列仅限于美国和欧洲，可能过度适应这一患者群体。尽管我们的亚组分析没有显示少数群体的表现差异，但使用多样化的全球人口统计学进行DeepGlioma验证将改善模型测试。与其他深度神经网络类似，DeepGlioma无法直接解释。揭示预测分子亚群的光学图像特征是未来研究的一个悬而未决的问题。

总之，作者的研究表明，基于人工智能的筛查方法有可能增强现有的传统诊断技术，以提高分子诊断的机会和速度，并改善脑肿瘤患者的护理。

教授介绍




Todd Hollon医生是一名专门治疗脑肿瘤的神经外科医生。他在密歇根州长大，并在密歇根大学攻读本科学位。随后，他在俄亥俄州立大学获得了医学博士学位。Hollon的临床兴趣包括颅底和恶性脑肿瘤的诊断和治疗，包括垂体瘤、脑膜瘤和胶质瘤。他接受过开放式和内窥镜神经外科技术的培训。Hollon博士致力于提供全面的肿瘤学护理，提高患者的整体生活质量。Hollon博士是密歇根医学院神经外科机器学习实验室（MLiNS）的首席研究员。他的研究包括利用计算机科学和人工智能来改善脑肿瘤患者的诊断和治疗。目前，他的工作重点是使用先进的术中成像方法来提高肿瘤诊断和肿瘤边缘检测的速度和准确性。
  
参考文献
Hollon T, Jiang C, Chowdury A, et al. Artificial-intelligence-based molecular classification of diffuse gliomas using rapid, label-free optical imaging. Nat Med. 2023;10.1038/s41591-023-02252-4. doi:10.1038/s41591-023-02252-4

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