2013年转化医学领域20项重大成果

千姿百态

2013年生物转化医学领域取得了很多可喜的研究成果，许多创新型研究都成功应用在了临床治疗上，为揭秘人类疾病发生的分子机制以及改善人类疾病疗法带来了突飞猛进的变化；下面让我们一起来回顾2013年转化医学领域的二十项重大研究进展。

一、Devel Cell：首次将小鼠导管内皮细胞重编程为胰岛素β细胞 有望治疗人类糖尿病

刊登在国际杂志Developmental Cell上的一篇研究报告中，来自Valrose生物学研究所的研究人员通过对小鼠研究揭示，其胰腺中包含的细胞可以被转化成为产生胰岛素的β细胞，而且可以在任何年龄段的小鼠中发生，研究者表示，所有的胰腺β细胞都可以进行多次再生，这样在小鼠体内进行的化学诱导的糖尿病就可以被多次治疗，这项研究或造福于人类。

2009年，本文的研究者设法在年轻小鼠体内将产生胰高血糖素的α细胞转化为β细胞，如今他们报道了胰腺导管细胞（pancreatic ductal cells）可以被持续诱导，随后转化成α细胞，最后转化成为β细胞。

二、Nature：首次在培养基中实现无限扩增肝脏干细胞 或成肝病新疗法

数十年来，全世界的科学家都在试图研究如何再生原发性肝细胞，因为其具有众多的生物医学价值，包括肝炎的研究、药物的代谢以及毒性毒理研究，而且也可以帮助研究肝硬化时的肝脏移植以及其它慢性肝病。到目前为止，世界上并没有一个实验室能够成功地在培养基中鉴别并且使得肝脏干细胞生长。

刊登在国际著名杂志Nature上的一篇研究报道中，来自俄勒冈医科大学、Hubrecht研究所的研究者开发了一种方法，通过这种方法研究者就可以在培养皿中无限地扩增小鼠的肝脏干细胞。

研究者Markus Grompe博士表示，这项研究为我们带来了希望，未来人类的肝脏干细胞也可以使用同样的方法来进行生长、增殖，并且转化成为功能性的干细胞。此前刊登在Nature上的一篇研究中，研究者Hans Clever就通过研究成体干细胞标记物Lgr5和其对生长因子Wnt的反应，首次鉴别出在小肠和结肠中发现了干细胞。而且研究者假设，Lgr5的独特表达样式可以在其他成体组织中标记干细胞，包括在肝脏中等组织。

三、Adv Mater. ：科学家开发出3D培养心脏的方法

MIT科学家开发出一种培养3D组织的技术，研究者在文章中描述了他们是如何构建特殊类型的脚手架来培养功能性3D心脏组织的，该技术有望帮助科学家实现培养人工器官的梦想。

时至今日，科学家还只能培养二维组织或者简单的三维组织。在本研究在，科学家从微电子学领域得到灵感构建了脚手架，使得科学家能够模拟自然情况来培养高度复杂的心脏结构。

3D培养器官的一个重要问题是如何指导细胞沿着正确的方向生长，不然就不会具有正常器官的功能。以心脏为例，纤维组织必须排列的恰到好处，使得血流以正确的方式进入心脏的不同腔室。为了人工复制该组织，科学家改进了将薄材料铺设到电路板上的仪器，科学家使用该仪器将中间有孔洞的薄橡胶聚合物叠加起来，孔洞以一定方式连接在一起，这样心肌细胞就能够穿过它们进行生长，模拟正常心脏中穿过不同纤维的过程。

四、Nature：肠道微生物改变或可预测糖尿病

肠道微生物对我们的影响比我们想象的要大的多。发表在5月29日Nature杂志上的文章称，瑞典的科学家发现二型糖尿病病人的肠道微生物发生变化。该发现提出了一个预测糖尿病的新模型。

由Fredrik Backhed 和 Bjorn Fagergberg博士领导的三个瑞典科研团队比较了145位患有糖尿病，葡萄糖耐量降低和正常妇女的宏基因组，他们发现患有二型糖尿病的妇女肠道微生物发生变化。基于该发现，科学家开发出一种新模型，该模型能够通过分析宏基因组来区分二型糖尿病人和健康人。该模型比我们现今常用的身体质量指数和腰臀围比例等指标更具有预测价值。

五、Science：科学家开发出直接测量药物有效性的方法

瑞典卡罗林斯卡研究中心科学家首次开发出直接测量药物到达靶细胞程度的方法。该方法有望在开发效率更高的新型药物方面提供帮助。相关报道发表在近期Science杂志上。

大多数药物是通过结合一个或多个蛋白质来影响其功能，这就产生了药物开发中的两个常规瓶颈：识别正确的靶蛋白，设计药物能够有效的寻找到并结合该蛋白。但是现在还没有方法能够有效且直接的测量药物分子到达并结合靶蛋白的方法。卡罗林斯卡研究中心科学家开发出一种称之为细胞热转移（CETSA，Cellular Thermal Shift Assay）的方法，该方法采用的原理是靶蛋白在结合药物分子后通常变得结构稳定。

该文章的通讯作者，药物化学和生物物理系的Par Nordlund教授称，我们的结果显示了该方法在大量的靶蛋白中有效，我们在细胞水平和动物模型水平中都直接测量了药物分子是否到达了其靶点。我们相信CETSA技术将会有助于科学家设计出更有效的药物分子，从而进行更成功的临床治疗。

六、Blood：科学家发现治疗贫血新靶点

澳大利亚医药研究中心科学家最近研究表明Lyn酶与贫血相关。贫血的病理表现为血液中红细胞数量减少或质量下降。贫血会引起病人出现很多严重症状。该新发现表明Lyn酶有望能够作为针对贫血病的治疗靶点，造福于受贫血困扰的病人。相关研究发表在近期的Blood杂志上。

研究人员一直在探索红细胞成熟过程中的生化过程。他们发现红细胞生成素（EPO）在该过程中起重要作用。而EPO也是诸如自行车等竞技体育中明令禁止的兴奋剂。Ingley教授称，EPO是一种重要的生长因子，该蛋白由肾脏合成，促使干细胞分化成为一定数量的健康成熟的红细胞。

七、Brain：新型药物或可有效治疗帕金森疾病

一项刊登在国际杂志Brain上的研究论文中，来自谢菲尔德研究所的研究人员通过研究发现了一种新型药物，其可以有效阻断错误的脑细胞死亡，而且可以明显缓解帕金森疾病的进程。

文中研究者使用来自进行性神经症状患者的皮肤细胞，在实验室条件下开展了一项大型的药物试验；研究者检测了超过2000种化合物从而来判断哪一种化合物可以使得错误的线粒体重新正常工作，线粒体在机体所有细胞中扮演着能量工厂的角色，功能失常的线粒体也是导致帕金森患者大脑细胞死亡的主要原因；最后研究者发现了一种新型的合成性药物-熊去氧胆酸（UDCA）具有较好的作用。

UDCA作为一种被批准使用的药物，通常用于治疗某些肝脏疾病，这就意味着研究者可以开始进行临床试验来检测UDCA的安全性以及其对帕金森患者的机体耐受性。基于一定的研究数据，研究者随后开展了大型的随机对照试验来测定UDCA治疗帕金森疾病的疗效。

八、Cell：新型蛋白质降解策略或为开发癌症疗法提供思路

蛋白质不像钻石那么永恒久远，当其功能殆尽的时候就需要在细胞中被降解成为氨基酸类，随后这些氨基酸就会组装形成新的蛋白质再发挥功能。近日刊登在国际著名杂志Cell上的一篇研究报告中，来自霍华休斯医学研究中心和洛克菲勒大学的研究者发现了细胞中存在一种蛋白质循环体，即蛋白酶体，其可以随时对细胞中的多余蛋白和潜在毒性蛋白进行“监视”，这项研究或许为治疗肌肉萎缩、神经变性疾病以及癌症提供思路。

文章中，研究者揭示了一种名为端锚聚合酶的酶类可以调节蛋白酶体的活性，另外研究者也表示，一种名为XAV939的小分子可以抑制端锚聚合酶活性，并且阻断蛋白酶体的活性。

研究者Steller教授表示，我们的研究发现对于临床具有很多有用的指示意义，尤其是我们的工作揭示了端锚聚合酶的抑制子或许在临床上可以用于治疗多发性骨髓瘤。

九、Blood：使干细胞成为药物运载工具的新方法

Brigham and Women医院、哈佛干细胞研究所研究人员与麻省理工学院、麻省总医院合作者已经找到了一种方法，利用干细胞作为药物运载工具。研究人员将修饰过的信使RNA片段插入到结缔组织干细胞（又被称为骨髓间充质干细胞）中，刺激细胞产生带粘性的表面蛋白和分泌白细胞介素10（一种抗炎的分子）。

当注入小鼠的血液中，这些修改后的人类干细胞能够瞄准和粘附到炎症部位，释放生物剂，成功地降低肿胀。相关研究结论在Blood杂志上发表，生物制药公司期感兴趣以此为基础开发能达到疾病部位潜在的针对性生物药。

虽然被评为最畅销的药物产业，但生物药的使用仍然具有挑战性，研究人员Karp的做法可能会提高其在临床上的应用，改善间充质干细胞为基础的治疗方法的临床试验结果。

十、PNAS：科学家开发出可治疗一系列人类疾病的新型药物疗法

来自俄勒冈健康与科学大学的研究者通过对小鼠研究，开发了一种革命性的新型技术，其可以帮助治疗从肺纤维囊肿到阿尔兹海默氏症等一系列的人类疾病，相关研究刊登于国际著名杂志PNAS上。

由基因突变产生的错误折叠的蛋白质分子可以维持自身的功能，但是其在细胞中却并不能正常工作；本文的研究者通过研究开发了一种小分子，其可以进入到细胞中对错误折叠的蛋白质进行“修理”以使得这些蛋白质可以正确行使自身的功能。

研究者P. Michael Conn博士表示，这项研究中我们以小鼠为研究对象，通过研究我们发现这项新技术可以帮助治疗小鼠一系列的疾病，而研究者认为这同样适用于治疗人类的疾病。Conn说道，许多人类疾病都是由错误折叠的蛋白质引发，我们开发的名为pharmacoperones的药物分子就可以恢复错误折叠蛋白质的正常功能，并且使其发挥原有在细胞中的功能。

十一、J Virol：乙肝疫苗的注射策略或可使乙肝病毒的突变率加倍

刊登在国际杂志Journal of Virology上的一篇研究论文中，来自中国CDC及北卡罗来纳大学的研究者通过研究指出，一种在中国普遍的婴儿乙肝病毒疫苗接种计划或许会使得乙肝病毒突变爆发的比例加倍，这种突变就会使得病毒更加容易躲避疫苗的攻击，从而很快使得疫苗接种失败。

这种婴儿疫苗接种计划始于1992年，在那时几乎10个中国人就有一个人感染乙肝病毒，这种疫苗策略可以保护大约8000万的儿童，可以明显降低5岁以下儿童感染乙肝病毒几率；

通过在1992年至2005年间的调查，研究者发现乙肝病毒逃避突变（因突变而躲过疫苗监视）的流行率从1992年的6.5%上升到了2005年的15%，而在未感染的控制组中国，这种突变流行率并无改变。

十二、Antiv Ther：装载蜂毒的纳米颗粒可有效杀灭艾滋病毒

近日，来自华盛顿大学医学院的研究者通过研究揭示，一种装载蜂毒毒素的纳米粒子可以破坏人免疫缺陷病毒（HIV），单不损伤周围的细胞。这项研究或许为研究者开发一种新型阴道凝胶剂来抑制HIV的传播提供帮助。相关研究刊登于国际杂志Antiviral Therapy上。

研究者Joshua L. Hood表示，我们一直在和HIV抗争，人们或许可以使用这种新型的凝胶剂来抑制病毒的传播和感染。蜂毒中包含有一种名为蜂毒肽的蛋白质，其可以对HIV及其它病毒进行包被、打孔，大量的蜂毒肽就会促使HIV病毒损伤，这种装载蜂毒肽的纳米颗粒在杀灭肿瘤细胞上具有明显的作用。

这项研究揭示了装载蜂毒肽的纳米粒子并不会损伤正常的细胞，这些蜂毒肽可以融合病毒的外膜包被，而且蜂毒肽可以形成小的小孔样攻击复合物，从而破坏HIV的外膜，促使病毒崩解。目前许多抗HIV药物可以抑制病毒复制的能力，但是其抑制病毒复制的策略并不会阻止病毒感染，而且有些病毒会逃离药物的抑制作用而继续复制。

十三、Cell：剔除癌细胞所需的关键蛋白或可有效抑制癌症的发展

所有类型的癌症中突变最频繁的基因非p53基因莫属，而目前并没有特殊的药物对其进行靶向作用；日前，来自威尔康乃尔医学院等处的研究者通过研究鉴别出了一种对癌细胞生长重要的家族酶类，这种酶类可以使得p53发生遗传畸变。靶向作用这些酶类的新型制剂或许可以抑制p53突变引发的癌症，这项研究为开发包括乳腺癌、卵巢癌等广谱癌症的疗法提供了一定的思路，相关研究刊登于国际著名杂志Cell上。

文章中，研究者发现了两种细胞酶类，它们分别是2型磷脂酰肌醇-5-磷酸盐-4激酶α和β（2型PIP激酶）当细胞中缺失p53时其对于癌细胞生长非常必要；而2型PIP激酶对于正常细胞的生长并不重要，但是当p53突变缺失时，其就对细胞的生长非常重要了。尽管研究者是对乳腺癌的研究得到了这些研究结论，但是研究者认为，2型PIP激酶抑制剂可以有效阻断因p53缺失而引发的癌症。

研究者Cantley因发现PI 3-激酶（PI3K）癌基因而闻名，而其研究的工作就是揭开该癌基因如何引发癌症，PI3K和一系列的细胞功能有关，而许多癌症可以通过一种或者多种途径来激活PI3K；而很多情况下PI3K的激活恰恰和2型PIP激酶相关，这项研究中就试图去理解其中存在的机制。

十四、Nature：通过抑制能量代谢来杀灭癌细胞从而抵御癌症发生

近日，来自德国马克斯-德尔布吕克中心等处的研究者通过研究发现可以通过抑制癌细胞的能量代谢来选择性地破坏休眠中的癌细胞，相关研究成果刊登于国际杂志Nature上。

化疗并不能杀死所有的癌细胞，相反某些癌细胞可以进入一种程序化生长停滞的阶段，当癌细胞处于该阶段后，肿瘤细胞就处于失活状态，而且不会进行分裂；但是这种癌细胞会不断产生蛋白质信使物质，其可以引发严重的炎性反应，更为甚者，有些癌细胞会增加癌症复发的风险。

文中，研究者通过研究发现了一种靶向杀灭这种癌细胞的方法，研究者Schmitt教授表示，化疗过后，这种生长停滞的癌细胞会处于能量代谢增加的阶段，其非常需要糖类来补充，通过抑制癌细胞的糖类代谢就可以对其进行杀灭。相比而言，短期的能量代谢抑制对正常组织的细胞分裂影响并不大；如果这些癌细胞能量产生或者其消化过程被阻断，那么其就不会生存。这项研究为治疗恶性癌症等疾病提供了一个新的视角，为开发新型疗法也提供了一个新的潜在靶点。

十五、Nature：科学家通过研究揭示人类的癌症起源

来自英国桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）等处的研究者通过研究首次揭示了引发肿瘤发育的突变过程，这些突变过程就可以帮助解释30种最为常见的癌症类型，这项研究或可帮助开发治疗以及预防一系列癌症的方法，相关研究刊登于国际杂志Nature上。

每一个突变过程都会留下特殊的突变模式，这就是基因组中引发癌症的印记，研究者通过对人类最常见的癌症中的7042个基因组进行研究，发现了其中20个突变DNA的特性，在这些突变标记中，研究者也鉴别出了隐藏在其背后的生化代谢过程。

所有的癌症都是由于机体细胞的DNA发生突变引起的，尽管我们知道烟草中的化学物可以引发肺部细胞的突变，进而引发肺癌，但是我们对于疾病发病背后的生物学过程却知道地甚少。研究者Ludmil Alexandrov表示，我们鉴别出了癌症的突变标记，这就可以解释病人的癌症发生历史以及其遗传突变标记；目前我们希望通过研究来理解癌症基因组突变标记中的复杂的生物学过程。

十六、Cell：科学家开发出新方法“饿死”癌细胞

南开普敦大学科学家发现一种新的杀死癌细胞的方法，该研究发表在近期的Cell杂志上，文章称该方法能够杀死癌细胞而对机体健康细胞没有影响，不像传统的治疗手段有很强的副作用。

南开普敦大学生物学系教授Chris Proud博士称，癌细胞生长分化过程比正常细胞快，这就意味着癌细胞需要更多的养分和氧气。我们发现一个细胞组分eEF2K，该分子使得癌细胞在营养短缺的情况下依然生存，而正常健康细胞不需要eEF2K来生存。因此，阻断eEF2K的功能可以有效的杀死癌细胞而不影响正常细胞的生物过程。

人体中几乎所有的细胞都有相同的组分，这就意味着攻击癌细胞的组分的同时也会影响到正常细胞的功能。本研究发现了一个在正常细胞并不重要而在癌细胞生存必不可少的蛋白质，阻断该蛋白有望能够明显的治疗癌症。

十七、Nature：基因和癌症之间的关系

当人们想到基因和癌症的关系的时候，大多数人想到的是一个人患有癌症的遗传风险，特别是在Angelina Jolie博士近期发表的文章之后，他们的文章称遗传性乳腺癌和宫颈癌与BRCA1和BRCA2基因异常有关。然而，由基因突变导致的家族型癌症只占癌症总数的5%-10%。

即使说遗传因素在癌症发病中占少数，但是不可否认基因在癌症发展过程中起到非常重要的作用。最近发表在Nature杂志上的文章揭示了大多数恶性肿瘤的相似的遗传因素。

十八、Cell：研究者揭示雷帕霉素减缓癌细胞生长的分子机制

刊登在国际著名杂志Cell上的一篇研究报告中，来自蒙特利尔大学的研究者通过研究发现了一种新型的分子机制，即可以将减缓某些癌症的恶化以及异常疾病的发展，研究者揭示了其发现抗癌、抗增生药物雷帕霉素来减缓或者抑制细胞进行分裂的分子机制。

研究者Stephen Michnick博士表示，正常情况下细胞可以监测营养物质的有效性，并且减缓或者加速其生长分裂。营养物质的一个关键“监测物”是一种名为TOR的雷帕霉素靶点蛋白（TOR），我们并不知道这种靶点蛋白如何产生下游信号来控制细胞生长。在研究中我们很奇怪地发现，TOR可以与一个回路连接上，而这个回路可以控制细胞分裂从而来调节RNA信使分子，而后者是编码关键细胞循环调节子B-细胞周期蛋白的。

在文章中，研究者发现，当细胞处于对营养物质“饥饿”的状态时，TOR就会发送信号来关闭RNA形式的化学信使的产生，从而合成B-细胞周期蛋白，而且TOR还可以扮演一个中间者的作用，其可以对稳定B细胞周期蛋白RNA的蛋白质进行小的化学修饰作用。

十九、Nat Struct and Mol Biol：科学家揭示改变染色体端粒长度影响细胞衰老的分子机制

来自海德堡大学的研究者通过研究发生在染色质末端的生物过程，他们解开了细胞衰老的重要分子机制，研究者将研究焦点集中在染色体末端的长度上，即一种称为端粒的结构上，相关研究成果刊登于国际著名杂志Nature Structural & Molecular Biology上，该研究为开发和细胞衰老相关的器官衰竭和组织缺失技术提供了一定的思路，同时对开发癌症的疗法非常重要。

每一个细胞都包含有一系列染色体，染色体上就包含这编码很多遗传信息的DNA分子，这些遗传信息必须得到有效保护才能确保细胞的正常功能；为了保护染色体的正常功能，端粒就扮演了重要的角色，我们可以想象一下，端粒就好比是套在鞋带上的塑料帽，没有了塑料帽的保护作用，染色体就好像鞋带一样，功能就会发生紊乱。

文章中，研究者揭示了端粒保护DNA的分子机制，众所周知当细胞分裂一次，染色体的端粒就会缩短，最终端粒会变得足够短而不能保护染色体，最终染色体末端就会发出信号阻断细胞继续分裂，此时细胞就进入衰老阶段；随着我们年龄增长，细胞衰老会频繁发生，最终就会引起组织缺失以及器官衰竭；

二十、Nature：高通量测序技术揭秘人类自体免疫病的发病根源

来自英国伦敦大学玛丽皇后学院及伦敦大学的研究者通过对迄今为止的人类疾病进行的大批测序，来调查六种自身免疫疾病的遗传学基础，相关研究刊登于近日的国际杂志Nature上。

这项研究中，研究者使用高通量的测序技术来寻找新的基因突变，包括罕见的以及潜在的高风险突变基因，研究者在将近42，000名个体中鉴别出了25个此前鉴别出的风险基因。研究者表示，这些疾病的遗传风险很有可能包括成百上千的弱效应突变，而这些突变在人群中却是非常常见的。

研究者推测，这些风险基因的罕见突变大约占到了常见突变遗传性的3%。研究者David van Heel说，研究结果显示，这些自体免疫疾病的风险并不是因为一些高风险突变所引发的，而似乎是由于许多常见遗传突变的随机选择而产生的，而这些常见的遗传突变都具有一定的弱效应。