现代微生物领域研究的前沿有哪些？

莺歌燕舞

现代微生物领域研究的前沿有哪些？
原文地址：https://www.zhihu.com/question/27127282

继续前进

笔者按：本文聚焦分子生物学与进化学会（SMBE）最近发布的“微生物多样性与生命之树”特辑，介绍给海内外的华人读者。特辑含特邀观点文章1篇，期刊论文45篇（MBE期刊19篇，GBE期刊27篇）。本文对特邀观点文章进行了重点介绍，该文章清晰易懂，适合大众及科研人员阅读。字数：4999字，推荐阅读指数：★★★★★

目 录

• 分子生物学与进化学会（SMBE）历史沿革
  
• SMBE建会暨MBE创刊40周年特辑
  
• 聚焦“微生物多样性与生命之树”
  
• 特邀观点文章：揭秘微生物多样性，探索生命之树深分支上的未解之谜！
  

分子生物学与进化学会（SMBE）历史沿革

2023年，分子生物学与进化学会（Society for Molecular Biology and Evolution，SMBE）成立40周年。该学会的成立，可以追溯到1982年6月的“基因和蛋白质的进化”的研讨会，在该研讨会上，群体遗传学领袖人物根井正利（Masatoshi Nei，1931-2023，师从中性理论提出者——木村资生） 提议创办学术期刊《分子生物学与进化》（Molecular Biology and Evolution，简称MBE）。MBE杂志于1983年12月正式创刊，在几年内便成为进化生物学领域的旗舰期刊，并延续至今。SMBE学会与MBE几乎同时创立，并在25年后的2008年创立第二个期刊《基因组生物学与进化》（Genome Biology and Evolution，GBE），以适应以基因组为导向的进化生物学发展趋势。
SMBE建会暨MBE创刊40周年特辑





为庆祝SMBE成立及MBE创刊40周年，学会将发布一系列在线特辑，每个特辑精选过去40年来，在MBE和GBE期刊发表的优秀相关文章，为大家呈现分子进化领域的研究进展。
目前已发布专辑如下：

• Inferential Methods（推理方法，2024年1月3日）
  
• Neutralist/Selectionist Debate（中性主义者与选择主义者的论战，2024年2月5日）
  
• Human Genetic Diversification（人类遗传分化，2024年2月13日）
  
• Microbial Diversity and the Tree of Life（微生物多样性与生命之树，2024年4月15日）
  

聚焦“微生物多样性与生命之树”

本特辑一共包含46篇文章，其中包括发表在GBE上的特邀观点文章1篇，MBE期刊的文章19篇，及GBE期刊的其他文章26篇，读者在公众号对话页面回复“SMBE”可获取所有文章全文。下载的资料仅供学习/教学/科研用途，请勿大规模传播及用于商业用途。谢谢合作！
特邀观点文章：揭秘微生物多样性，探索生命之树深分支上的未解之谜！





本文主要探讨了宏基因组学和单细胞基因组学对我们理解微生物多样性及其融入生命之树的变革性影响和固有局限性，并强调了一些关键研究方向，这些方向将极大地增进我们对生命进化史的理解。
注：为便于读者理解，本文在基本不改变原意的基础上，进行了适当缩编。
1. 通过宏基因组学和单细胞方法扩大微生物多样性
环境样本的扩增子测序，以及宏基因组测序，都可以通过直接分析土壤、水或人类肠道等环境样本中的遗传物质，经常发现一系列以前未知的微生物。特别是宏基因组学，可以深入了解自然栖息地的无数物种在生态系统中的作用及其对全球营养循环的贡献。得益于这些技术，我们对支撑地球生命的庞大而复杂的微生物群落的认识呈指数级增长，这对进化生物学领域产生了深远影响。
虽然宏基因组学是探索微生物多样性和功能的强大工具，但它并非没有局限性。一个重要的限制在于，宏基因组学通常依赖于短DNA序列，这可能使得组装完整的基因组和准确确定群落中单个物种的基因库和代谢潜力变得具有挑战性。长读长宏基因组学的最近出现带来了巨大的希望，但它仍处于起步阶段，特别是需要大量的高分子量DNA、与短读长测序相比更高的错误率，以及为减少错误率而增加测序深度导致的高成本。另一个限制是宏基因组数据中污染和偏差的风险。环境样本很容易受到其他来源DNA的污染，导致对群落组成的错误解释。此外，DNA提取流程、测序技术以及数据分析方法的选择可能会引入偏差，影响某些微生物群体的代表性。
宏基因组对单细胞真核生物（原生生物）的多样性和遗传潜力的研究几乎无能为力，这就需要单细胞基因组技术。单细胞基因组技术还可以研究共生和寄生原生生物，可以揭示它们的遗传适应和进化关系。
2. 生命之树：一些已知，许多未知
环境测序数据的扩展涵盖了更广泛更真实的地球微生物多样性，极大扩充了生命之树的丰富性和完整性。
然而，将无数新发现的微生物谱系放入生命之树中仍是一项复杂的任务，存在一些局限性。推断物种树的常见方法依赖于通过串联或超级树方法组合多个蛋白质携带的系统发育信号，这被认为可以放大每个单独标记中包含的通常较弱的信息。以水平基因转移为代表的非垂直信号的出现，是与这些方法相关的最突出的挑战之一。基因在不同物种之间交换的现象，在细菌和古菌中普遍存在，并且在真核微生物中也时常出现，这使得进化关系的确定变得十分复杂。因此，系统发育学方法的一个关键点是准确识别和管理直系同源物。复杂计算工具和数据库的开发有助于促进直系同源物的识别和管理，从而提高系统发育研究的可靠性和精确度。
此外，系统发育分析中进化模型的选择是一个关键步骤，选择准确反映进化过程（例如氨基酸取代模式以及位点和谱系之间的速率变化）的适当模型至关重要，不正确的模型可能会引发长枝吸引效应（LBA，long-branch attraction；将高度不相似的谱系分到一起的现象），影响分支长度估计以及祖先状态的推断，可能导致关于进化事件的时间节点和祖先物种特征的错误推断。
另需指出，最常用的进化模型没有考虑整个树（即谱系之间）可能发生的氨基酸偏好的变化，这通常是由于生物向新的生活方式或环境的进化过渡。微生物对极端环境（例如高温或高盐条件）的适应通常会导致其蛋白质中氨基酸偏好的变化，从而影响系统发育关系的构建。因此，当在系统发育分析中纳入此类极端环境的谱系时，必须采用能够适应这些独特进化模式的模型。简而言之，开发更现实的进化模型十分重要，这是目前进化生物学的前沿问题之一。
3. 生命之树中持续存在的争议
进化生物学中的普遍观点是，细菌和古菌分别可以作为单系群，两者的起源可以追溯到最后的普遍共同祖先（LUCA，the Last Universal Common Ancestor）。然而，近年来的一些发现，使得细菌和古菌的根部分支仍然未知（图1）。相对肯定的是，古菌的根部可能在DPANN古菌和其余古菌之间，而细菌的根部可能在两大类细菌——Gracilicutes和Terrabacteria之间。




图1. 本文中关于生命之树不确定分支的图示（虚线表示）

距离我们生活的时代越来越近，最后的真核共同祖先（LECA，the Last Eukaryotic Common Ancestor）标志着真核生物形成的高峰，这是一个复杂的进化过程，真核细胞从至少两个原核祖先中出现：阿斯加德古菌（宿主）和α-变形菌（线粒体）共生体（详见科普文章《重温古菌和细菌的罗曼蒂克史》）。起初，LECA 和这些祖先之间的进化历史存在巨大鸿沟，严重阻碍了推断我们人类和其他真核生物的共同祖先来自何方。随着古菌和细菌的可用基因组数据的大规模扩展，以及更广泛的系统发育学研究的进步，结合复杂的进化模型、对组成序列偏差进行精细处理和手动数据管理，最新研究表明线粒体分支在α-变形菌中处于较深分支的位置，而宿主分支位于阿斯加德古菌的Heimdallarchaeia分支中。在未来几年中，通过微生物多样性的进一步表征，以及考虑真核生物的复杂进化动力学、应用复杂系统发育学方法等，将对结论进行进一步的检验。
最后，LECA本身的位置仍然是一个悬而未决的问题。虽然大多数已知的真核生物物种都是多细胞的（动物、陆地植物和真菌），但它们只占真核生物总体多样性的一小部分。绝大多数真核生物是单细胞的原生生物。因此，试图了解真核生命之树的最深分支，就等于解决主要微生物谱系（细菌、古菌、真核微生物）深分支之间的关系。与解决前述问题类似，可以将更广泛的分类单元纳入研究，并增强方法和模型以减少系统发育的长枝吸引效应（LBA）。
4. 观点
如上所述，研究微生物的多样性到生命之树的结构，将提高我们对微生物生命的理解。前沿方向可以归类为（图2）：通过更多且更高质量的序列来增加我们的分类单元采样数据（图2，蓝色框），并改进我们的系统发育和计算方法（图2，橙色框）。宏基因组学已经在前者取得了重大突破，我们仍然可以期待未来几年取得重大进展。针对新的或未充分研究的环境的采样活动将有助于识别低丰度或环境特有微生物。此外，细胞培养仍然是一种从真核微生物生成序列数据的宝贵方法。然而，培养新型原生生物可能很困难，因为许多原生生物需要依靠未知的特定环境条件、营养物质、共生伙伴或微生物猎物才能生长。尽管如此，培养和单细胞分离技术的进步可以使人们更深入地了解新型原生生物的生物学特征，并为基因组学和微生物生态学的创新研究打开大门。




图2. 生命之树精确重建的前沿策略

对于理解生命之树同样重要的是系统发育方法的改进。系统发育模型的增强，更好地考虑不同地点和时间的替代过程、组成和进化速率的异质性，以及开发新框架，将帮助更准确的重建生命进化史。然而，复杂进化模型的使用是计算密集型的，使得它们在包含数百或数千个物种的数据集上几乎不可能使用。因此，另一个途径是将改进的蛋白质进化模型与分而治之的方法结合起来，分而治之的方法来自管理大型复杂数据集分析的计算策略，可以将一个大的系统发育问题分解为更小、更易于管理的部分，分别分析这些部分，然后结合结果来重建最终的系统发育树。严格的数据管理也很重要，有时候数据集并不是越大越好，因为数据质量往往胜过数量，特别是当数据中包含噪声和人为信号时。
此外，研究人员应该重新强调用同源性来证实系统发育假说。最近，有研究发现阿斯加德古菌基因组比其他原核生物编码更多的真核特征蛋白，这为它们与真核生物独特的进化关系提供了额外支持。人们还发现与多细胞化的出现相关的许多意想不到的性状支持动物与其最近的单细胞亲属之间的进化关系。这强调了可以将大规模系统发育分析与寻找典型性状相结合。
最后，人工智能 (AI) 可以在多个维度提高我们对生命之树的理解。人工智能工具很可能在管理和解释现代测序技术生成的大量基因组数据方面变得不可或缺（例如，GenBank 的规模在过去 10 年里增加了 16 倍多）。人工智能算法擅长识别大数据集中的模式。在基因组学背景下，人工智能可以检测不同生物的基因序列的相似性和差异性，这将提高宏基因组分箱的质量以及序列污染的检测水平。从进化生物信息学的角度来看，人工智能可以提高序列比对和系统发育重建的准确性和效率，处理包含数千到数百万序列的复杂数据集。人工智能还擅长检测数据中的异常值。这可以帮助识别不遵循预期进化模式的基因或序列，可能表明水平基因转移、基因复制或趋同进化等事件。它还开辟了使用蛋白质结构而不是序列来推断功能相似度等关系的可能性。最后，人工智能可以整合和分析来自不同组学来源的数据（例如全基因组测序、转录组学和蛋白质组学），这可以提供生物进化更全面的视角。通过关联不同级别的生物信息的变化，人工智能可以帮助揭示基因型和表型之间以及不同物种与其环境之间的多方面关系。通过分析多种物种的基因组序列，人工智能模型可以预测某些基因如何影响特定的性状或行为，揭示塑造当前生命形式的进化压力。通过这些和其他应用，人工智能不仅有助于应对管理和分析大量基因组数据的挑战，还将增强我们破译连接所有生命的复杂进化关系网络的能力。
这些方法的协同发展——采样和测序技术进步、系统发育学方法的发展以及导致更高效、稳健和易于处理的算法的计算创新——预示着一个令人兴奋的时代，将进一步揭示生命之树的复杂性，使我们更接近对生命进化图景的全面理解。

感恩由您

知耕研选旨在以研究分析的模式追踪生物科技领域国内外趋势见解，为大家呈现不同行业背景、现状、挑战及未来发展趋势，以期给生物科技生态圈伙伴打开创新视角。

知耕深度挖掘有机废物在生物经济中作为可持续原料的潜力，特别关注微生物工程在废物转化为生物经济原料方面的最新科技进展。本期详细剖析有机废物从农业到工业的多个领域的广泛应用，验证了微生物工程在实现废物向有价值生物经济原料的转变中所发挥的关键作用。这一领域的不断创新不仅推动着可持续发展的理念，同时为解决环境问题和资源短缺提供了正确引领。微生物工程技术在实现从废物到资源的高效利用方面发挥着重要作用，为生物经济注入了活力和创新力量。

有机废物作为化学品和材料最为可持续的原材料之一，其生产已经经历了能源耗费的过程，这使得它比为特定应用而种植或提取的原料更具资源效益。欧盟旨在基于废弃物推动规模化生物经济的发展。然而，虽然废物原料资源丰富成本低廉，但是欧盟迄今仅有22.7%的生物产品来自废弃副产品。欧盟的生物经济中废弃物的利用仍主要集中在生物能源领域，而非化学品和材料领域。为何其仍未受到广泛青睐？主要障碍在于其质量和化学成分不均一，难以形成稳定一致的产品。

解决这一难题的关键之一是通过微生物工程技术改造细菌基因，使其能够高效代谢废物，并有效浓缩其中的有用元素。由于其复杂的生物学机制，微生物能够将不同化合物高效代谢为单一产物，远比纯化学技术更有效。

其中，问题的核心在于掌握基因修饰的生物技术工具，以定制培养出具有迅速转化废物的菌株。微生物工程的最新进展正在将以前效率低下的废物转变为生物经济原料，而这些定制化的细菌则成为一种从非传统原料中制造有用材料的全新手段。

01     微生物染色在纺织业的应用

以微生物为基础的生物染料为纺织业提供了一种可持续的选择。相较于传统合成颜料使用的铬和重金属，生物颜料更加环保，无毒、可生物降解且非致癌。在这一领域，微生物生产的生物颜料具有生长速度快、全年可用以及微生物生产的可调性等优势，同时降低了传统染色技术的能源和水消耗。时尚行业是对生物染料需求最大的领域之一，消费者目前已经认识到服装制造对环境的巨大影响，因此设计师和零售商在替代品具有成本效益的情况下，对生物染料服装的需求将会持续增加。

目前，生产生物染料最昂贵的部分在于微生物生长所需的“饲料”，即细菌底物的成本。降低成本也有具体应对措施。方法是利用农业工业废物，这不仅清理了生态系统中的废物，同时用农业废物替代了生物基产品中的合成化学品，此方法对环境有双重好处。

印度每年产生3.5亿吨农业废弃物，在此背景下，印度成为一个理想的循环经济中心。印度每年产生的大量农业废弃物为微生物农业废弃物染料提供了丰富的资源。印度生物技术初创公司KBCols Sciences 成为该领域的领军者。该公司已经从小规模的染料生产扩展到产业试验阶段，通过与国际服装和奢侈品牌Albini Group、Kering Group和Shahi Exports的合作，加速了其染料的商业应用。该公司计划到2028年将其染料从纺织业扩展到化妆品和食品领域。

KBCols在2018-2019年间仅在小瓶中生产了10克染料。如今，他们已经进入了产业试验阶段，生产蓝色、棕色、绿色和粉色的生物染料，还可混合以产生次级颜色。研发团队目前正在研究橙色、黄色和红色。这些微生物生产的染料适用于天然和合成纤维，用于培养染料的微生物来自印度的土壤、水域和空气。目前该公司正在与农民团体商讨扩大其底物库的计划。

02     替代蛋白质

在食品领域，废弃物也成为创造健康素食选择的原材料。荷兰初创公司Afterlife成功开发了一种风味中性的素食蛋白质，其来源于餐馆废弃食物。这项创新是通过真菌发酵技术实现的，将废弃物转化为可持续的蛋白成分，同时解决了传统植物蛋白质在烹饪后口感和营养方面的不足。

Afterlife还填补了在大流行之后消费者放弃植物基产品的市场空白。在这一行业的蓬勃发展中，消费者对添加剂的关切是其中一个主要问题，而Afterlife的真菌蛋白质则成功地解决了这一问题。这种创新不仅填补了市场上的空白，同时也契合了消费者对健康饮食的不断追求，使Afterlife在行业中取得了独特的竞争优势。

微生物蛋白公司 Zayt利用精密发酵技术，将废弃水果转化为植物黄油。通过这种方法，不仅创造了可以替代传统黄油的植物脂肪，还减轻了对棕榈和大豆等植物脂肪的依赖。市场上已经存在一些受欢迎的植物脂肪，如棕榈油和大豆油，但这些作物的生产正在导致全球森林遭到砍伐。Zayt的创新方法通过利用食品废物，既减轻了对土地的压力，又避免了增加排放和丧失生物多样性资源的问题，展现了可持续性和环保的潜力。

03     动物饲料领域

全球碳排放和栖息地损失的有效削减方法之一是减少肉类消费。在肉类生产过程中，动物饲料的来源导致广泛的饲料作物种植，替代了原本多样的生态栖息地。然而，由于畜牧业在全球范围内仍然是一个庞大的领域，因此迫切需要减少动物饲料的排放和生态成本。微生物转化技术在这方面发挥了关键作用。

目前，大量谷物（包括大麦、玉米、燕麦、小米和高粱）的农业工业废弃物被广泛用于动物饲料生产。这些传统的废弃物饲料含有较低水平的矿物质、维生素、脂肪和蛋白质，无法有效满足动物的全面营养需求。借助微生物生物技术能够改善这些低价值饲料，因为特定微生物种类能够降低影响养分生物利用率和可消化性的生物活性化合物。

MicroHarvest利用糖和食品废弃物喂养其细菌菌株，这些细菌繁殖迅速，并为动物饲料市场提供全年60-70%粗蛋白质的高产量。该企业首先瞄准水产养殖和家畜市场，并计划在未来扩展至宠物和人类蛋白质食品。然而，废弃物-微生物动物饲料行业尚未充分发挥其潜力。许多研究已经证明，利用微生物通过细菌株将养分集中在农业废弃物流中对动物健康和营养有益。科学家已经探索了许多废弃物组合，但这些组合尚未在商业上得到充分利用。

在一项研究中，研究人员用含有10%麦麸的废弃物喂养肉鸡35天，通过Bacillus amyloliquefaciens和Saccharomyces cerevisiae发酵，报告称健康状况有所改善，肠道微生物群也得到改善。Jazi等人的类似研究表明，发酵棉籽饼显著改善了肉鸡的生长表现和肠道健康。此项研究证明这一领域潜力巨大，许多菌株和废弃物组合等待被充分利用。

04     工业酶应用

酶是一类在多个行业中应用广泛的生物催化剂，包括烘焙、酿酒、纸张、纸浆和洗涤剂等领域。然而，酶的生产成本相对较高，占据生产过程成本的近50%，其中近三分之一用于资本投资和原材料。为了有效降低以酶为基础的工业过程的成本，通过利用微生物将廉价的农业废弃物转化为高质量的工业酶成为一种可行的方法。

印度IT-Madras团队利用从甘蔗废弃物中分离的Bacillus sp PM06细菌，分解通常难以降解的木质纤维素废弃物，生产α-淀粉酶、纤维素酶、乙醇和醋酸等工业酶。通常情况下，需要大量酶来分解这些低价值废弃物，以释放其中特定的化学物质。IT-Madras公司的改良细菌简化了这一过程，仅需要一个生物媒介，而不是在复杂的一系列步骤中使用多个生物媒介。该公司的固态发酵生物反应器是其最宝贵的资产之一。

Fermentech是另一家印度公司，将农业废弃物转化为四种酶：果胶酶、淀粉酶、木聚糖酶和纤维素酶，应用于果汁、酿酒、纺织、水产养殖、面点、动物饲料、纸浆和纸张、生物燃料、洗涤剂等多个行业。由于酶在多个行业中都扮演着重要角色，通过利用微生物从低成本废弃物中生产酶，将循环生物制造嵌入规模化的多个行业，具有良好的实践前景。

05     循环发酵的挑战与前景

改良的微生物为从原本会腐烂的材料中制造工业和消费者化合物提供了资源高效的生物工厂。不同菌株的组合与合适的废弃有机物可能产生大量不同的材料和化学品。

然而，在建立基于微生物生物技术的二次废物生物经济方面，存在一些障碍，这些障碍与循环生物经济的其他领域相似，既包括经济和后勤方面的问题，例如收集废物的成本，以及分类、清理和处理所需的技术，但它们也与微生物自身代谢过程有关。

大多数微生物株在将废弃物饲料转化为有用产品方面效率非常低，而细菌自然分解废物材料的速率通常不足以满足规模化工业用途。科学家通过调整微生物的基因构造来解决这个问题。实现规模化的真正突破在于建立能够从质量非常低的废物中生产目标产品的微生物数据库。

相关信息参考：
https://worldbiomarketinsights.com/microbe-factories-are-turning-waste-into-high-value-circular-goods/
<hr/>知耕（TechCube）是一家聚焦生物科技领域的技术商业化创新平台；
促进源头创新与产业深度融合；
与科学家、创业者、投资人及相关方同行；
持续打造引领生物行业变革企业。

检验医师

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M³ Collaboration介绍
M³ , Modern Microbial Methods，现代微生物方法。M³ Collaboration, 现代微生物方法合作组织。网址：https://www.modernmicrobialmethods.com。
现代微生物方法合作组织成立于2021年，由四个行业工作组合并建立。分别是BioPhorum灌装替代方法和快速微生物方法小组（BioPhorum Fill Finish Alternative and Rapid Micro Methods BFPC team）、Kilmer Community快速微生物方法组（Kilmer Community Rapid Microbiology Methods group）、在线水生物负载分析仪工作组（Online Water Bioburden Analyzer (OWBA) working group）和过程和环境监控方法工作组（Process and Environmental Monitoring Methods (PEMM) working group）。
这四个行业工作组组成了M³协作组织，以支持现代微生物方法，如生物荧光粒子计数(BFPC)，在制药、个人护理、医疗器械以及相关行业的使用和实施。在过去的两年时间里，该组织已经发表两篇专业论文，积极参与且举办行业相关网络研讨会，并多次在PDA、ISPE等行业峰会上发表演讲，以支持现代微生物方法的实施。
现代微生物方法合作组织在2021年3月首次年度峰会后，除了四个行业工作组，还增设了指导委员会和三个子团队。这些子团队致力于创建不同主题的内容，支持现代微生物方法的评估、实施、验证和教育等。
子团队：
•Sub-team #1 - Challenges,AFU≠CFU，Validation  子团队1：挑战、AFU≠CFU、验证
• Sub-team #2 - Baseline Counts,Alert & Action Levels  子团队2：基线评估、警戒限和行动水平
• Sub-team #3 -Communications Toolbox  子团队3：通信系统工具箱
为组建一支优秀且不断发展的专家团队，MicronView 首席技术专家 Allison Scott 作为子团队3的负责人一直致力于召集跨学科的和拥有不同专业背景的行业内人士，为评估生物荧光粒子计数技术及其在空气和水监测中的各种应用等积累相关研究经验，为新方法的验证和风险评估提供有力依据，有助于现代微生物检测方法在相关行业或领域内的广泛实施。MicronView基于生物诱导荧光技术研发的浮游菌实时监测系统BAMS，也为现代微生物方法的实施提供了强有力的技术支持。
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M³第三届现代微生物方法合作峰会
2023年2月23日，现代微生物方法(M³)合作组织举行了第三届年度峰会。在峰会上，指导委员会和三个子团队介绍了去年取得的成就、当前工作重点和未来工作计划。主讲人Allison Scott分享了MicronView基于BFPC的浮游菌实时监测系统（BAMS）和BFPC系统作为常规微生物检测工具在实施过程中遇到的挑战。无菌专家Caroline Dreyer，随后介绍了诺和诺德的BFPC实施之路: Navigating the Maze of Regulatory Expectations在监管预期的迷宫中导航。这包括诺和诺德采用生物荧光粒子计数系统，用于隔离器灌装线的空气监测过程中与多个监管机构的试验和沟通信息。峰会以一场公开讨论结束，会上对未来的合作主题进行了头脑风暴和讨论。想了解有关M³合作的更多信息，第三届年度峰会，或实施现代微生物方法，请访问该组织的LinkedIn页面(http://www.linkedin.com/company/modern-microbial-methods)，网站(http://www.ModernMicrobialMethods.com)，或发送电子邮件至ModernMicrobialMethods@gmail.com。
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M³合作成果
现代微生物方法初步评估路线图
M³组织协作撰写了现代微生物方法的初步评估路线图文章，该文章介绍了用于评估现代微生物方法初步路线图的前四个步骤。这些步骤包括初始技术评估、数据和合规风险、成本考虑和整体仪器评估（见下图）




1 初始技术评估
Initial Technology Assessment
必须考虑技术的成熟度。如果某项技术已用于在不同的实验室环境中的预期应用，则可以根据风险评估和已发表的文献简化验证阶段。必须进行风险评估，以考虑与采用现代微生物方法相比，传统方法的漏洞。该评估将构成方法开发和验证工作合集的基础，并将更好地告知该技术的潜在价值。
2 数据和合规风险
Data and Compliance Risk
在评估所有技术过程中，了解系统报告的数据以及如何检索和分析数据尤为重要。所有正在进行GMP使用评估的新仪器应满足以下最低可接受参数：

• Support 21 CFR Part 11 compliance    符合FDA 21 CFR Part 11合规性
  
• Create a data record that is uneditable by the user   创建用户不可编辑的数据记录
  
• Contain an uneditable activity log that records user actions   包含记录用户操作的不可编辑的活动日志
  
• Contain an alarm matrix able to capture any invalid occurrence   包含一个能够捕获任何无效事件的警报矩阵
  
• Be able to interface with the company’s active directory   能够与公司的活动目录交互
  
• Be able to interface with electronic data management systems and be able to export data and/or reports in a readable format 能够与电子数据管理系统接口，并能够以可读格式导出数据或报告
  
• Include options for data export that fit within company control policies   包括符合公司控制政策的数据导出选项
  
• Prevent a user at any permission level to edit or delete a data record without generating a quality-event record 防止任何权限级别的用户在不生成质量事件记录的情况下编辑或删除数据记录
  
• Contain enough user permission levels and allow custom configuration of user permissions consisting of, at minimum, an administrator, and an operator 包含足够的用户权限级别，并允许自定义配置用户权限，至少包括管理员和操作员
  

除以上参数外，与仪器供应商建立工作关系并让熟悉这些数据和合规性要求的 IT 及其他相关内部利益者参与进来也很重要。应优先考虑能够提供资源以支持在任何现有系统中进行鉴定和集成的供应商。
3 成本考虑
Overall Instrument
在实施的每个阶段都需考虑成本，包括在日常使用期间。初步讨论期间，应收集与总成本相关的所有信息，且采购必须参与早期讨论，以便能够进行有竞争力的定价谈判。如果涉及不同区域多个地点，则需涵盖全球采购功能以确保获得最佳定价，并确保在整个网络中共享一致的策略（用于定价和实施）。在此过程中需要通知或咨询其他利益相关者，如接收实验室、项目经理、项目发起人和相关领导等。
总成本究竟需要考虑什么？这可以视为资本支出 (CAPEX) 和运营支出 (OPEX)，或者更简单地说，视为初始成本和长期成本。下图概述了初始成本和长期成本涉及的几个方面。



4 整体仪器评估
Overall Instrument
前三个步骤完成后，可以根据收集到的反馈，编制最终的整体仪器评估总结报告。目标是确定该仪器是否支持当前的业务需求或未来目标，以及现代微生物方法与整合这项新技术的公司是否准备好使用它。评估还应包括技术总结、关于仪器如何满足内部利益相关者团体要求的沟通、对供应商的初步评估以及团队支持该技术后续步骤的意愿。
总结
在微生物控制策略中可以看到采用现代微生物方法的优势。采用新技术可能有助于增强数据完整性、过程稳定性、过程理解和实时响应的能力。目前，传统的微生物学方法为微生物质量保证提供了适合的解决方案。随着产品的发展和患者范围的扩大，可以提高意识并缩短结果产生时间的技术也变得可行。这将改善在生产环境、工艺和产品的微生物审查中可用数据有限的现状。采用现代微生物方法的阻碍似乎很大。所以，梳理一个清晰的新方法实施框架尤为重要。用户必须了解当前传统方法的局限性，并确保在采用前评估新方法的风险，在制定新技术实施计划期间采取措施来减少这些风险。我们相信，遵循PDA和主要药典概述的指导，在微生物实验室实施这项21世纪的新技术是可能的!
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M³出版物和网络研讨会
• 2021年3月: USP＜1223＞在生物荧光颗粒监测（BFPM）验证中的应用网络研讨会Application of USP<1223> to the Validation of Biofluorescent Particle Monitoring (BFPM)
• 2022年2月：关于水的生物荧光粒子计数检测案例概述和美国药典Water Based BFPC Test Case Overview and USP Pharm. Waters Expert Panel Current Work
• 2022年4月PDA Letter栏目: 现代微生物方法的初步评估路线图https://www.pda.org/pda-letter-portal/home/full-article/initial-evaluation-roadmap-for-modern-microbial-methods
• 2022年7月：PDA制药科学与技术杂志文章在实施BFPC系统作为常规微生物监测工具时遇到的挑战https://journal.pda.org/content/early/2022/07/15/pdajpst.2021.012726
• 2022年10月：关于生物荧光粒子计数系统作为常规微生物监测工具实施中遇到的挑战的网络研讨会https://www.biophorum.com/webinar/challenges-encountered-in-the-implementation-of-bio-fluorescent-particle-counting-systems-as-a-routine-microbial-monitoring-tool/
• 2023年2月诺和诺德实施BFPC的路径: 在监管预期的迷宫中航行NovoNordisk’s Path to BFPC Implementation: Navigating the Maze of Regulatory Expectations

同花顺

泻药。我们原来实验室逮啥做啥，所以我不敢说对前沿很了解。大致上这些可以算：

• 微生物之间的相互调控。不光是胞外的化学物质，一些微生物甚至能通过管道连接在一起。
  
• 肠道微生物和宿主之间的相互关系。这是非常巨大的一个领域，比如肠道微生物导致的疾病，对宿主代谢的调控（肥胖什么的），对内服药物的作用等等。
  
• 新发、重要病原微生物的研究，比如为啥有的流感致死率两位数，为啥有的流感能感染不同的物种，为啥有的病原大肠杆菌水泻，有的出血，有的脑膜炎等等。