国产阿司匹林肠溶片经过中学化学实验测试，游离水杨酸偏高，从专业角度看这意味着什么？

千姿百态

1月初，来自北京市知名中学的化学老师曹葵对经济观察报表示，高中化学的一个必做实验中的异常现象令他困惑。该实验涉及了一款知名药物——阿司匹林肠溶片，自两年前实验所用阿司匹林肠溶片更换了品牌之后，实验效果出现了肉眼可见的差异。据他介绍，阿司匹林肠溶片检测实验是高二化学课的一项必做实验。目的是检测阿司匹林有效成分乙酰水杨酸中的羧基和酯基。在酯基检验中，需要先对乙酰水杨酸进行水解，水解后会产生水杨酸。当水杨酸遇到氯化铁，会发生变色反应，溶液呈现紫色。
“2020年到2021年，我们用的是拜耳的阿司匹林肠溶片，实验现象一切正常”曹葵说。由于拜耳的阿司匹林肠溶片价格偏贵，自2023年起，曹葵所在学校开始购买国产的阿司匹林肠溶片作为实验材料。曹葵在实验中发现，国产个别品牌的阿司匹林肠溶片（注：辰欣药业、石药集团，所测规格均为25mg/片）在水解前就发生了变色，无法像以往一样进行水解前后的对比，并且上述现象是普遍的，学生操作和老师操作结果一致。
为了解开这个谜团，2025年1月初，曹葵用几款不同厂家的阿司匹林肠溶片做了上述实验。此次测试的品牌包括：京新药业、南京白敬宇制药、石药集团、拜耳、沈阳奥吉娜药业。其中，前边三家企业的阿司匹林肠溶片通过了一致性评价（指仿制药与原研药具有药学等效和生物等效，视为临床疗效一致），同时也中标了第十批国家药品集采。
具体的实验过程是：将一片阿司匹林肠溶片研碎后放入适量水中，振荡后静置，取用上层清液，向试管中加入2毫升清液，再滴入2滴氯化铁，在几秒钟后，观察溶液的情况。
实验结果显示，京新药业的阿司匹林肠溶片变色最为明显，紫色程度较深。南京白敬宇的阿司匹林肠溶片次之，呈现微紫色。拜耳、石药集团、沈阳奥吉娜药业的阿司匹林肠溶片在实验中颜色相近，肉眼不容易辨别出变色现象。曹葵说，理论上，溶液颜色越深，含有越多的水杨酸。
据了解，水杨酸早在几千年前就出现在古埃及的药典中，用于解热和镇痛。但水杨酸可能让人产生恶心呕吐、胃溃疡甚至胃穿孔等不良反应，乙酰水杨酸相比于水杨酸对胃部的刺激性大大减弱。
北京某知名三甲医院主管药师介绍，阿司匹林肠溶片在生产过程中，仍然会有一些游离水杨酸成分，需要控制其含量。某种程度上，这个含量反映了产品质量。《中华人民共和国药典（2020版）》对阿司匹林肠溶片中的游离水杨酸含量有明确规定，其含量不得超过阿司匹林标量的1.5%。
值得注意的是，通过试管试验观察出变色并不一定意味着药品质量不合格。根据《药典》，只有当水杨酸含量超过标量1.5%时才属于不合格药品。曹葵困惑的是，上述几家不同厂商的阿司匹林肠溶片，大多都通过了国家的一致性评价，为什么会有明显的实验结果差异。

原文地址：https://www.zhihu.com/question/10209926247

检验医师

2025年1月24日，根据微博凯喜博士的精准定量HPLC分析，检测结果如下：

拜尔的产品是2024年7月生产的，其乙酰水杨酸含量是100.09mg/片；水杨酸的占比是  0.075mg/100mg乙酰水杨酸。
京新的产品有4个批次，其中3个是2025年1月生产的，1个批次是2024年3月生产的，其乙酰水杨酸含量分别是101.23mg/片，103.73mg/片，99.87mg/片和102.09mg/片；其水杨酸的占比分别是 0.039mg/100mg乙酰水杨酸，0.045mg/100mg乙酰水杨酸，0.039mg/100mg乙酰水杨酸， 0.140mg/100mg乙酰水杨酸。
用乙酰水杨酸和水杨酸的对照品进行外标法定量检测。
参考药典方法，所有样品经过相同的方式预处理，样品液在预处理之后5分钟内进样，用安捷伦1290超高效液相色谱进行检测，全波长检测器。
https://weibo.com/7548639008/Pb5k537JS

必须强调的是，凯喜博士这次的定量试验优化了预处理时间，第一次测试时由于预处理时阿司匹林水解产生微量水杨酸，第二次预处理5分钟后直接测试，水杨酸/乙酰水杨酸最高也是0.14%,比第一次试验小8倍，远小于药典不过超1.5%的规定。换句话说，京新的阿司匹林游离水杨酸控制的相当好，不知道从所谓高中试验看出问题的网友又将向哪个方向转进。



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2025年1月23日 根据微博凯喜博士的初步液相测试结果，京新的阿司匹林没有什么问题，与拜耳的阿司匹林的相对含量和水杨酸/阿司匹林的相对含量控制的都不错，有问题的是曹葵和撞门的水军。

第一波结果出来了，参考药典方法检测，以拜尔的阿司匹林肠溶片为参考对照，我们收集到的京新的样品中，乙酰水杨酸的含量是拜尔的 95-102%。
拜尔的产品是2024年7月生产的，其水杨酸是乙酰水杨酸的0.7%；
京新的产品有4个批次，2024年3月的批次，水杨酸是乙酰水杨酸的1.2%； 2025年1月的批次，则是0.6%；可见，随着时间的延长，水杨酸的占比会有略微升高，但均小于1.5%这个药典限度。
https://weibo.com/7548639008/PaVLLyntR

碎碎念一点虽然我早知道药品市场的肮脏程度，但是拿中学化学试验来操弄舆论还是有点秀下限。这一次操弄舆论最大的特点就是拉黑，普通人按道理没有立场站在哪个药厂，阿司匹林只是个常用药。但是罕见的是喷集采药的人几乎拿不出什么实验证据，稍微跟他们讨论点问题就会被拉黑，明显的人为制造舆论优势和信息茧房。

队长是我

时刻记住东大不可能三角：
普通人，好处，不排队。
你记住这条东大真正的“专业角度”，基本上可以想清楚很多问题。

感恩由您

看了top3高赞回答，人仰马翻。说几点意见吧。
1 所有高赞文章都在疯狂指责，这个老师的实验有色差，凭啥说明仿制药达不到国标？国标是不超过1.5%，按他们说法，可能0.1%就能显色——这是对空气批判。
首先，原文里最后一段为了防止这种无端指责，还特意说了这只代表与原研药有差异，不代表不符合国标——他们不敢对原文基本观点“有显著差异”来批，而是虚空批人家压根没说过的逻辑。
2 退一万步说：即使他算的0.1%就显色是对的。那不证明拜耳的原研药连0.1%都远远没到，对人体更好吗？国产里石药也能达到类似效果，为什么其他很多进集采的达不到呢？
3 也许那些显色的是能达到<1.5%，但那只是国标。啥叫国标？低于这个你就不能造了——也就是说它是你能在市场上买到的质量最低的品。很多行业里大家都把产品质量超国标几倍几十倍作为自己的要求。顺便说一句，FDA对这个含量的标准是<0.5%，就是国标严格程度的三倍。所以拜耳的肯定符合FDA标准才敢在美国卖，有些ji采的阿司匹林我相信是肯定通不过FDA的。
4 为什么要扣这个指标？它对人重要吗？非常重要，对于阿司匹林，这是最重要的一个指标之一：阿司匹林一个巨大用途就是用于治疗血栓和其它堵塞，作为大量老年人每天必吃的长期用药。但最大的问题就是因为其对肠胃的刺激性，容易导致胃出血等问题，从而不得不停吃阿司匹林。 前前个月，有个叔叔因为长期吃阿司匹林加上突然吃了刺激食物而胃部大出血，差点没抢救过来，最后输了1500ml血。
我们假设拜耳和石药只达到FDA的最低标准0.5%，其他一些仿制药也打到国标的1.5%。 粗略看，同吃一片药，后者刺激性是前者的三倍。假设导致出血概率是开方，前者胃出血且不得不停吃阿司匹林的平均年限是1.732倍。也就意味着，你吃这些仿制药，在有生之年，因为停药而导致的血栓爆发的概率可能就高70%——虽然这个计算非常不严谨，但逻辑没错，容易看懂。

5 别说高70%，就是10%，我也愿意用贵的。那贵的便宜的差多少呢？按一天正常用量100mg算，拜耳的大概零售0.4元一片，国产的可能在0.05-0.1元之间。差了80%对吧？但一天只差3毛，一年只差100—150元——你可以定一个你阿司匹林只报销0.1元、剩下我自己掏的规则。但不要让我在医院里都买不到拜耳的阿司匹林。我有权利不用最低质的品——再说一遍，符合国标，是市场上能买到的最低质的品。
6 全中国脑血栓患者1000万，假设50%适合吃阿司匹林有500万人，每人每年省100，就省了5亿。就是医保少出5亿。可如果你但凡知道点常识，就知道为什么这毫不重要了：去问问到底医保大比例都花在哪了？那时你这1000万人增加巨大风险才费劲巴拉省出来的5亿，就显得多么可笑了。
7 至于回答里里列的成本、逻辑、事实上比比皆是的其他谬误我就不说了。只再说一个点：他们纷纷扣帽子说你们指责xx是何居心？我来解答一下： 我们的居心超级简单——就是哪怕自己花些钱，也能让自己和老人和孩子吃上放心的药，能让原研药回到医院体系。因为我们是生活在这个国家的正常人。而不是一些明明看见不一致，然后极尽恶毒之势骂提醒者的疯子。

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底下又一片呼声，说“反对的不是讲道理的，而是反对恶意往JC带节奏”。那我就再解释一下：我就是你们所说的所谓带节奏的，但没有任何恶意，而是对国产良币和自己想。
这个试验和JC什么关系？试验里显色效果最明显的、刺激性相对最大的，就是本次阿司匹林JC里，第一顺位中标的京xin药业的产品。为啥第一顺位呢？因为它价格最低是0.034元每片。第一顺位按通常道理，应该就是份额最高的厂商。

不去管什么进口原研，即使其他很多国产同行也都在说，低于0.045元没法做。京xin的回答是，规模大，薄利多销能赚钱——结果看到了，京xin的确能赚钱，只要不管副作用是不是大就好。

原文说国标1.5%，但有人说0.3%，我好奇查了一下2020年版中国药典原文，是三种形式要求不一样：肠溶片1.5%，普通片0.3%，胶囊1%。上文我说国标是最低标准，那么国产里有没有好的呢？当然有。 下面是一份2008年中国专利的说明书，专利说的是阿司匹林肠溶片的制作工艺。


最右边的<9和<5可以基本理解为游离水杨酸含量低于<0.9%和0.5%。可以看出，药典的2020版相较于2005版国标没有提升，都是1.5%，但起码16年前，就有国内工艺可以做到国标的1/3,——这就是我说的，好企业各项指标都可能几倍优于国标。

原新闻中，石药的阿司匹林起码显色效果就和拜耳的类似。那为什么第一顺位是最便宜，但刺激性明显更大的京xin呢？ jc考察的到底是什么呢？对于阿司匹林，刺激性不是一个小问题， 而是很多血栓病人在因刺激胃出血停药、还是血栓拴住之间做两难选择。所以药典里，阿司匹林的第一个指标也就是这个游离水杨酸浓度。

今天可怕的不光是这些相对低质药是JC第一顺位，而是还有个配套规定：根据这些JC药来定每个病的平均治疗费用，超出医院要自己赔钱。为了符合这个要求，医院不会给你开好药。但医院真没原研药了吗？并不是，只是因为这个规定，普通人用不上了而已，但大家可想便知的一些人还是能用上
我替的是在90%医疗资源覆盖下的大多数人悲哀。一些外行，像在菜市场买搓堆剩白菜一样，捡最低的捞，让本以十分羸弱的国内医药市场劣币驱逐良币。最后受害的还是大多数。这和车市上，不符合国标用铁皮常压油箱的b家一个道理：明明大部分国产产品都很优秀，可保护的却是少数劣币。
希望扣帽子的群体多用你们的行动支持你的言论，每次去医院都问医生多要JC第一顺位的药，你们用你们的，我们用我们的，大家各自欢喜。

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你们要非要杠，好，那就杠一下。我上面说FDA有利水杨酸标准是0.5%，很多人说美国药典要求是3%，还贴出了图。首先，我确实没有去美国药典看，虽然爬梯子搜了一下，但发现美国药典要注册登录，还要买，直接搜没结果，就懒得弄了。我也不是专业干科普的。
我说的0.3%和0.5%是在中文搜索引擎上搜出来的。为什么我第一时间去查FDA？因为CN和很多国家一样，很多条文最开始是从US抄过来的。所以我想查查最早FDA怎么说。那中文转译的说法不准确。既然有人贴了图，那就说一下，根据这张图，他们说FDA标准比中国宽松一倍。



首先，假设上图是最新修订版的美国药典。下图是2020版中国药典的相应截图（这不用登录注册，所以直接看了）


然后他们说美国NMT(no more than）3.0%，CN 1.5%，赢麻了——不知道他们是不是要表达的逻辑是老美宽松证明游离水杨酸不是什么大不了的有害物质？这貌似和您们的一贯立场不符啊？摆脱先学学逻辑，别打自己耳光。 ok，这是旁支，先忽略不计。我们就来看看这个3.0%和1.5%。
首先要看的就是实验方法——毕竟这都是国家严谨实验。很快就会发现：作为对照组的水杨酸，中美两边浓度是一样的，中国是15mg/50/(100/5)=0.015。但阿司匹林的实验组，老美是用0.5mg/ml， 中国是100mg/100=1mg/ml ——中国的实验组浓度是米国一倍。 然后最终要求上，中国要求1.5%，老美要求3%，低一半——也就是说，要求是一样的，没有什么老美要求更松。
我上面不严谨，中文查出来说FDA要求是0.5%也许是错的（且我不确定它对错，哪位不懒的可以去注册一下看看新版）。假使最新版它也不是这个数，它真的错了，我认。但说老美3%vscn 1.5%的显然也是错的。
可这重要吗？——我上面反复说了国标不重要，因为是最低标准。也说了起码在十六年前，国内就有办法能比国标好三倍，达到0.5%了，只是成本可能高一点，麻烦一点。请问这样围着一个低标数转移视线又是想说什么呢？

卡卡

更新的精确定量实验


补充个正经的实验


不就是想暗示集采的阿司匹林不合格吗？实际上是教师把分析化学全忘了或者当年就没学会，连实验设计都没做好。
水杨酸的显色实验是非常非常灵敏的，在不进行定量的情况下阿司匹林能显色是很正常的。
对25mg 一片的阿司匹林，假定它含质量分数0.1%的水杨酸，当在内径约1cm的试管中加入约1mL三氯化铁或硫酸铁铵溶液将水杨酸溶解并显色时，溶液中水杨酸浓度约为0.025g × 0.1% / 138.123 g/mol  / 1mL=1.8×10⁻⁴ mol/L
水杨酸-铁（Ⅲ）配合物的在可见光范围内的最大摩尔吸光度在10⁴~10⁵L/(mol·cm). 按10⁴计算，在试管中的吸光度可以达到1.8，相当于峰值波长下透光率只有10^-1.8=1.58%，可以显现出很深的颜色。
更何况显色的这个药片剂量是100mg，显色会更敏锐。
一般来说可见光范围内吸光度达到0.05-0.1，也就是透光率相比参照下降至约90%至80%，即可为肉眼辨别，这相当于100mg的药片只含有约万分之一的水杨酸。
想要认定药品是否合格，需要定量稀释并使用分光光度计进行定量实验。这种简易的定性实验只能证明里面有水杨酸而已，无法做出含量是否合格的判断。
传统上认为水杨酸比乙酸酐更贵，所以合成阿司匹林的过程中倾向于使用过量的乙酸酐以尽量使水杨酸完全转化。乙酸酐或者它水解产生的乙酸在后续步骤中往往不能彻底去除，这就会使得成品阿司匹林带有显著的酸味。按化学计量投料，就会出现有少量水杨酸残留的情况，也不值得大惊小怪。
那些铁（Ⅲ）盐显色实验中不显色的阿司匹林，都是在生产中使用了过量的乙酸酐，打开其包装可以闻到明显的酸味（包括拜耳的产品）。总之，显色阳性和酸味基本上得占一个。

检验医师

这个中学化学实验只能在一定程度上证明某些阿司匹林肠溶片制剂可能含有水杨酸杂质，但这是一个缺乏严谨性的实验，不能证明这些阿司匹林肠溶片制剂不符合《中国药典》对阿司匹林肠溶片制剂中水杨酸杂质含量的要求。

水杨酸是一种最早来自天然植物的古老有机化合物，有解热镇痛能力，柳树皮退热的有效成分就是水杨酸，所以水杨酸也叫“柳酸”。

从分子结构来看，水杨酸是邻羟基苯甲酸，苯环上同时带有羧基和羟基，苯环上的羟基是酚羟基，因此水杨酸同时具备芳香羧酸和酚的性质，酚羟基（或者烯醇羟基，准确一点说是连接在sp2杂化碳原子上的羟基）与三氯化铁（氯化铁，FeCl3）的显色特征反应是极其灵敏的反应，甚至水溶液中含有10^(-5)mol/L数量级的含酚羟基化合物，加入三氯化铁溶液后就会明显显色。

水杨酸分子结构中的羧基和羟基都可以生成酯，其中羧基成酯很常见，天然植物中的水杨酸很多是以水杨酸羧基酯的形式存在的，例如水杨酸甲酯也叫做“冬青油”，很多植物中都存在，是很多外用跌打损伤药物中的有效成分之一，被人体吸收后，在人体内转化为水杨酸，起到镇痛作用。

水杨酸分子结构中的羟基是酚羟基，酚羟基与羧酸形成的酯，称为酚酯，相对一般醇羟基与羧酸形成的醇酯，酚酯通常在水中不太稳定，容易水解，因此酚酯的合成，要采取避免水生成，或者将生成的水及时移走的方法。例如用酸酐或者酰氯代替羧酸进行不生成水的酯化，或者用羧酸进行酯化时使用分水器（Dean-Stark装置）等装置将生成的水及时从反应体系中移走，才容易合成酚酯。为什么醋酸酐（乙酸酐）是受到严格管制的第二类易制毒化学品？因为海洛因是吗啡的二乙酸酯，但吗啡分子结构中的两个羟基有一个是酚羟基，需要用乙酸酐酯化吗啡才能得到较高收率的海洛因。

水杨酸虽然有解热镇痛等作用，但酸性较强，特别是酚羟基对肠胃的刺激性较强，直接口服水杨酸解热镇痛，副作用太大，于是就可以利用酚酯易水解这一点，用乙酸酐（也可以使用其它乙酰化剂，但工艺要求不同，工业上通常使用乙酸酐）将水杨酸分子中的酚羟基酯化，得到水杨酸的酚酯——乙酰基水杨酸，乙酰基水杨酸口服，由于酚羟基已经被酯化，明显减轻了水杨酸对肠胃的刺激，乙酰基水杨酸口服吸收后，酚酯的易水解性使之很快水解，又得到水杨酸，在人体内发挥解热镇痛等作用。乙酰基水杨酸也就是众所周知的阿司匹林，用药学术语说：阿司匹林是水杨酸的前药，在人体内水解为水杨酸发挥药理作用。

正因为阿司匹林（乙酰基水杨酸）是不太稳定易水解的酚酯，因此原料药和成品制剂阿司匹林中含有水杨酸杂质是很难完全避免的，阿司匹林制剂在储存过程中，由于制剂中不可能完全不含水，储存过程中也不可能完全不吸湿，也可能自发水解得到水杨酸，如果阿司匹林制剂含水杨酸过高，就容易增加对肠胃的刺激性，加之阿司匹林还有抗血小板聚集的抗凝抗血栓作用（这就是小剂量阿司匹林肠溶片用于防止血栓形成的药理），严重时甚至会导致消化道出血的副作用，因此《中国药典》对阿司匹林制剂中水杨酸杂质含量有限定性要求，阿司匹林肠溶片制剂通常要求水杨酸杂质含量不超过1.5%（手边没有新版《中国药典》，详细要求待查阅后确定）。

如同回答开始处提到的，三氯化铁溶液检验酚羟基（包括水杨酸）是极其灵敏的反应，而阿司匹林制剂中是免不了含有水杨酸杂质的，《中国药典》也只是限定了水杨酸杂质含量的上限，不能根据这种极其灵敏显色反应的变色程度得出阿司匹林制剂中水杨酸含量超标的结论，这最多是定性检测含有水杨酸杂质，未做定量检测的实验，说服力是很不足的。

另外，不同厂家的制剂，由于制剂辅料、制剂工艺等的差异，药物溶出特性也是可能有明显差异的，简单将各种阿司匹林肠溶片制剂研细加少量水，短时间振荡，取上清液，上清液中药物和杂质的溶解量可能差异很大，直接加三氯化铁溶液比色，不能直接说明杂质含量差异。至少应再另取各种制剂（制剂用量折算为阿司匹林量应相同）研细加等量水振荡后得到的同等体积上清液，再加少量催化剂（例如稀硫酸等稀无机酸）煮沸一段时间，待乙酰基水杨酸充分水解得到水杨酸，冷却后适当稀释，也稀释到同等体积，加同样浓度等量三氯化铁溶液，如果颜色深浅基本相同，才可以在一定程度上说明上清液中药物溶出量接近，那么杂质溶出量有可能接近，这样一来，前面未煮沸水解时的上清液加三氯化铁溶液比色检测水杨酸杂质才有一定意义，这是基本的实验控制变量原则。

因此，这个中学化学实验可以在一定程度上说明某些阿司匹林制剂中含有水杨酸杂质，但却不能说明水杨酸杂质含量不符合《中国药典》要求，对于不同阿司匹林制剂中水杨酸杂质含量差异的“检测”，也是很不严谨的。

最后说明一句：口服乙酰基水杨酸（阿司匹林）虽然减轻了直接口服水杨酸对胃肠道的刺激性，但由于前述酚酯的易水解性，在胃肠道暂时停留尚未吸收的阿司匹林也会水解为水杨酸，同样会刺激胃肠道，只是程度轻一些。口服阿司匹林，不管是用于退热、镇痛还是抗凝抗血栓，都要注意胃肠道副作用，遵医嘱，不可随意加大用量，特别要警惕消化道出血等严重副作用，不管是哪个药厂的制剂都不要过于掉以轻心。