免疫治疗可以治好肿瘤吗？

balabala

有什么见解？

原文地址：https://www.zhihu.com/question/540848481

长长的路

对于尚未发生转移的癌症患者，手术是癌症治疗的首选方案，手术治疗的效果取决于是否能将癌病灶切除干净。
但是对于已经发生转移的癌症患者而言，手术难以彻底根除癌症，有些表面看到的局灶性癌症，不过是全身性病变的一个局部表现，因为只有当癌症直径达到5毫米（即含有10亿癌细胞）时才能被检查出来，各种检测手段尚不能检测出小于10亿癌症细胞的亚临床病变，极大多数中晚期癌症患者已具有微小转移的病灶，这些病灶需要细胞免疫治疗来进一步清除以减少复发。
放疗、化疗及介入治疗等主要杀灭增值快速的癌症细胞，而对增值非常慢且对癌症复发起关键作用的肿瘤干细胞或休眠期肿瘤细胞疗效并不确切。
细胞免疫治疗能够将患者体内隐藏的“定时炸弹”一 肿瘤干细胞或者休眠期肿瘤细胞彻底清除，实现真正的无瘤生存。至少也会让这些病魔的种子永远沉睡于襁褓中，处于人体免疫系统的密切见识下，使复发率下降。

继续前进

几年前我曾看过一个美国专家关于“免疫治疗能治愈肺癌吗”的课程视频，或许比较匹配这个问题。这位专家干过ASCO临床实践指南的主席，也是美国临床肿瘤学会肺癌指南主要撰写者之一（如第一作者或共同作者），因此观点应该值得信赖。




他当年的观点是：

1、新型的免疫检查点抑制剂（PD-1、CTLA-4、PD-L1这些）在部分肺癌上已经看到非常好的治疗效果，但这并不意味着，转移性肺癌或IV期肺癌一定能用这种方法治愈。
2、医生对于这种前沿疗法的期待，是能够长时间地控制癌症，而且在临床上，可以看到有一些患者凭借这种疗法，可能长时间持续起效，从而长期生存。
3、即便长时间起效，医生也会关注，这部分患者可能在将来某一天，癌症死灰复燃，因此并不可以保证一直不耐药。

时至今日，我自己周围认识的不少患者，用自己的治疗经历也像我展现了这种疗法的真实情况。有的人免疫起效后全身无癌长达4-5年。而一些人起效半年后耐药，不过后面换了其他免疫检查点抑制剂，再次起效，也有人根本没起效，黯然离场。

另外，题主所讲的免疫治疗，其实是一个非常、极其宽泛的概念。比如说细胞免疫CAR-T疗法，也算免疫治疗。

那这款之前凭借“120W一针”刷屏的牛逼药，对于很多血癌患者，就是神药——前提是符合适应症+扛过细胞因子风暴不死，治愈机会极其之高。像全球第一个用这个药的小女孩EMILY，已经无癌10年，感兴趣的可以自己网上查查她的事迹。

另外，“以毒攻毒”的溶瘤病毒疗法也属于免疫治疗，这个疗法蛮新的，包括欧美、日本也都算前沿疗法。比如Delytact，它属于三代溶瘤病毒疗法，去年刚获得日本厚生劳动省有条件批准，治疗胶质母细胞瘤这种癌中恶霸。直接给瘤子注射病毒，激发人体免疫反应，提高患者自己的抗肿瘤能力，增强免疫反应。目前研究来看，这个药给术后患者用，平均生存期在28.8个月，对于恶霸胶母来说，已经非常牛逼了。运气好的估计也能有无癌幸存者出现。

曾经看过一篇《几次和死神交手，最终我如何实现痊愈》的推文，里头讲的就是一个溶瘤病毒治疗+免疫检查点抑制剂的治疗案例。主人公是个恶性黑色素瘤患者，为了保命把所有脚指头一根根都切掉，但后来要截肢他不肯，就在国外开展免疫治疗，先后用了PD-1、溶瘤病毒一系列疗法，结果保住了腿，后来肿瘤基本都消失了。

免疫治疗的另外一个非常有前途的方向，是疫苗。这里说的疫苗，不是什么宫颈癌HPV疫苗那种预防性的，而是治疗性疫苗。

前不久，我看过一个叫做AST-301的乳腺癌疫苗研究，已经进入II期临床了，是针对激素受体阴，HER2阳性乳腺癌患者的术后去除残留病灶设计的、可降低复发。因此可以关注。术后不复发，就等于治好癌症。

另外新抗原疫苗也很有前途。《Nature》子刊npj曾发表过一项研究，一名转移性胃癌患者，在接受了个性化新抗原树突状细胞疫苗联合免疫检查点抑制剂治疗后，所有肿瘤完全消失，且疗效持续超过25个月（截至2021年10月）。



患者先是通过皮下注射接受了个性化的负载新抗原的单核细胞来源的树突状细胞疫苗(Neo-MoDC)，很快疫苗便启动了患者体内的T细胞应答。但前两个月，患者的肿瘤仍在进展。

在第65天，患者开始接受Neo-MoDC和免疫检查点抑制剂（ICI）的联合治疗，每14天接受一次纳武利尤单抗（PD-1，O药）治疗。

很快，神奇的事情便发生了：

两周后，患者的恶性腹水消失，临床影像学检查显示锁骨上淋巴结转移灶的体积缩小30%；
两个月后，所有转移淋巴结均缩小至<10mm，同时，卵巢转移病灶的长径减少了20%；
231天后，通过PET检查，结果显示患者除了卵巢转移灶，其他所有病变均完全消退；
第389天，CT扫描结果显示，患者的卵巢转移癌也完全消失，疗效持续超过25个月（截至2021年10月）。

除了这些，免疫治疗还有很多其他类型，就不一一阐述了。总之，免疫治疗目前发展飞快，而且聚合了全球最聪明的脑袋瓜们都在搞，所以如果不久的将来，突然某天一家药企宣布，某个免疫治疗能治愈某类/某亚型/某突变的癌症，我一点也不会惊讶。因为很多时候，技术爆炸出现的速度，远超我们想象。

所以我常和癌症患者们讲，只要撑下去，就有希望。

卡卡

作为一个接触过几千上万，且曾经使用过或正在使用免疫治疗的肿瘤患者的肿瘤药师，看到这个问题时，我想用我看到的情况来回答这个问题
首先，要明确现在主流的肿瘤免疫治疗方式包含哪些
① 免疫检查点抑制剂治疗
免疫检查点抑制剂主要有PD1/PDL1、CTLA-4两类，其中PD1/PDL1是当下火热，使用范围最广的治疗。
CTLA4目前国内上市的只有伊匹木单抗（逸沃），PD-（L）1这类就非常多了，像进口的有K药、O药、T药等，国产的有百泽安、可瑞达、拓益等。
免疫检查点抑制剂适应症也遍地开花，实体瘤和血液肿瘤广泛分布
② CAR-T细胞疗法
国内上市的有两个：阿基仑赛（奕凯达）、瑞基奥仑赛
目前CAR-T批准的适应症主要集中在血液肿瘤的淋巴瘤领域
其次，我们需要理清楚治好肿瘤的标准
在临床上肿瘤治愈有一个标准，大致可以理解为两个条件：① 目前的检查手段检测不到肿瘤病灶，且症状消失；② 生存期超过5年。依照这个标准，最早在国内上市的免疫抑制剂刚好5年，所以还谈不上治愈肿瘤。
不过，从我接触的无数的患者中了解到，使用免疫治疗后确实有完全检测不到肿瘤病灶，且症状完全消失的情况，我也见过很多这样幸运的患者。不过选择在选择不同PD1，不同免疫治疗的患者间，也存在差异，但不管怎么说肿瘤的免疫治疗和传统的化疗、放疗等治疗方式相比，确实是非常重大的突破了。
最后，还想在说一点的就是，如果确实不幸罹患肿瘤，我们要及时调整心态，做好长期与肿瘤共存的心理准备，因为即使达到了临床治愈，肿瘤也有可能在第5-10年，甚至10年以后再次复发。
我们在抗击肿瘤的道路上，要做的就是遵医嘱坚持治疗、定期复查，同时注意均衡营养，调整心态积极勇敢的走下去。
<hr/>经常都会被患友问这样一个问题：我会好起来吗？
一开始的时候，面对这样的问题，我会感觉自己无论说什么都显得的苍白无力，看着患友们因为各种治疗而痛苦，我却什么都做不了的无力感甚至让我怀疑自己工作的价值
直到看到一本书中的一句话“我无法保证事情一定会变好，但我可以承诺的是，我会对你倾注我全身心的关注，我也希望你对咨询是全心投入的。假如我们都能像这样一同努力，就能预见积极的结果，但归根结底，这一且，都取决于——你。”
这句话让我豁然开朗，对于患友我能做的且我该做的就是全身心的投入我的关注，希望能和患友们一起努力，战胜病魔！

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近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗使许多肿瘤患者的生存获益得到了以往不曾想象的改善。免疫治疗简单来说，其实就是通过激活我们人体自身免疫系统来对抗癌细胞的治疗方式。
免疫治疗的一大特色是疗效持久，一旦起效，可长期维持，这一点和靶向药非常不同。它在临床应用中的逐渐普及，为越来越多的肿瘤患者带来了生存希望！
近年来，在国家医保的政策扶持下，目前替雷利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗已纳入医保并增加肝癌报销适应症，免疫治疗逐渐成为了患者负担得起的治疗方式！



如果你也想了解免疫治疗，那下面这8个问题，请一定要来看看！

01
免疫治疗前需要做哪些检查？
免疫治疗前的检查可分为两大类，一是基线检查，二是生物标志物检测。
（1）基线检查[1]
指的是在开始免疫治疗之前，临床医师必须通过一系列检查，评估、了解患者的身体状况和发生毒性的易感性。
这些检查非常重要，需要对患者所有的器官功能做全面的评估，包括一般检查、血常规、生化、影像学检查、心血管检查（心肌酶谱、心电图和心脏彩超等）、肺部检查、肝功能、肾功能以及甲状腺功能等。
免疫治疗前的基线检查可用于指导治疗，后续动态的复查也可以和基线情况进行比较，以更好地监测与管理可能出现的不良反应。
（2）生物标志物检测
PD-L1等生物标志物的表达水平在某些瘤种的免疫治疗中被用于疗效预测和用药选择的参考，不过免疫治疗的疗效有时不完全由生物标志物说了算。
免疫治疗前需不需要进行生物标志物检测，还得具体情况具体分析，综合考虑患者的癌种、病情、治疗方案、经济情况等，由主治医生判断决定。

02
PD-L1表达低、阴性，就不能用免疫治疗吗？
在肿瘤患友圈中，有这样一种观点：PD-L1表达越高，PD-1抑制剂等免疫治疗药物的疗效就越好。究竟是不是这样呢？PD-L1表达低或阴性的患者能不能从免疫治疗中获益呢？
免疫治疗的疗效有时并不完全由PD-L1水平说了算，在不少瘤种的临床试验中，不同PD-L1表达水平的患者均能够获益于免疫治疗。如前所述，应综合考虑患者的情况，与主治医生进行充分的沟通，由医生进行专业判断。

03
免疫治疗适用于哪些癌种？
截至目前，PD-1/PD-L1抑制剂在中国大陆已经获批的癌种包括肝癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、尿路上皮癌、头颈癌、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤等。
在临床上，相当多癌种的病人都可以从免疫治疗中获益。

04
免疫治疗多久起效？
我们都知道像手术、化疗等这些治疗手段都是立竿见影的效果，那么PD-1/PD-L1免疫抑制剂又要多久可以起效呢？
法国的Aurélien Marabelle教授给出了答案。其主导了一项大型回顾性研究[2]，共纳入262名患者，其中93%是晚期实体瘤患者。有156名患者接受的是PD-1抗癌药治疗（K药129名、O药27名），另外106名患者接受的是PD-L1抗癌药治疗（T药47名，I药59名）。
研究结果发现，262名患者中，76名患者肿瘤明显缩小（包括55名患者肿瘤明显缩小，21名患者肿瘤完全消失），客观有效率（ORR）是29%。
在76名有效的患者中，有28名患者是在治疗3个月之后，才开始见到疗效的。21名肿瘤完全消失的患者，只有3名患者的肿瘤是在3个月内就完全消失的，绝大多数患者都是在相当长一段时间里，肿瘤慢慢缩小，直到完全消失。
这表明，免疫治疗起效比较慢，很多患者要3个月之后才开始见效。所以使用PD-1/PD-L1免疫治疗的患者，一定要有足够的耐心。

05
免疫治疗的不良反应如何？
肿瘤免疫治疗通过激活人体自身免疫系统杀伤肿瘤，由此引起相应器官出现炎性症状，称为免疫相关不良反应（irAE）[3]。
irAE可能涉及到全身各个部位，受累的器官会出现相对应的表现.例如，累及胃肠道可能出现腹泻，累及皮肤表现为瘙痒、皮疹或白斑等，累及肺部可能出现肺炎，累及内分泌器官则可能出现甲亢或甲减等症状。其中，皮肤、胃肠道、肝脏和肺相对更容易受到影响[4]。
irAE大多是轻中度的，经及时、合理的治疗，通常可控、可逆。免疫治疗期间及治疗结束后，出现任何身体不适都应及时告知医生，便于医生判断病情，并及时采取有效的应对措施。
早发现，早报告，早治疗，是管理irAE、增加继续免疫治疗机会的关键。

06
免疫治疗的不良反应一般在什么时候出现？
irAE可能出现在治疗开始后的任何时间，通常在治疗后的数周至数月内出现，有的患者甚至治疗停止后还会出现，但是也不必恐慌，因为大部分irAE为轻中度 [4]。
患者在治疗过程中一旦身体不舒服，例如出现皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、腹泻、咳嗽等任何不适，就要及时告知医生，即使停药后也要定期复查，谨遵医嘱，做好随访。

07
副作用导致的暂停用药，好转后，还可以继续使用免疫治疗吗？
这个问题需要综合考虑不良反应发生的器官、不良反应级别、评估患者继续免疫治疗的获益和风险等多个因素，务必与主治医生进行沟通后，由医生进行决定。
如果不良反应累及皮肤、胃肠道等，患者出现一些皮肤反应如皮疹、瘙痒，或胃肠道症状如腹泻、结肠炎，这些症状大多数为轻中度，经过及时处理后，症状消失或者好转的这部分病人，可以重新开始免疫治疗。但同时也要密切监测，一旦再次出现免疫相关不良反应，如果比较严重，则可能在专业医生的评估下需要停药。
如果不良反应累及重要脏器或症状严重，比如假设患者发生了免疫相关的心肌炎或脑炎，这时需要立即停药，积极治疗并密切监测。
一般来说，一级（轻度）的irAE，对症治疗即可，可以继续免疫治疗；二级通常要暂时停药，给予积极处理，待不良反应缓解到一级或以下时，再次使用免疫治疗；三至四级严重的不良反应，通常应立即停止免疫治疗，接受入院治疗和护理[4]。

08
某些特殊情况的肿瘤患者能否接受免疫治疗？
（1）自身免疫性疾病
自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病（俗称牛皮癣）、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病等）患者是免疫治疗的潜在人群 [1]。
但由于自身免疫系统激活可能增加自身免疫病复发或恶化的风险，对于有自身免疫性疾病的患者，如果疾病是稳定的，同时也没有使用大剂量激素或免疫抑制剂，可以考虑免疫治疗；如果自身免疫病处于活动期，尤其是免疫抑制药物不能控制或需要大剂量免疫抑制药物控制病情的患者，则不适合免疫治疗 [1]。
（2）移植患者
接受造血干细胞或器官移植的患者也是免疫治疗的潜在人群，特别是之前没有出现过移植物抗宿主疾病（GVHD）的患者，但需要高剂量免疫抑制剂控制病情的患者除外 [1]。




图片来源：摄图网

（3）慢性病毒感染患者
乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的免疫功能往往受到抑制。不过有研究显示，免疫治疗的疗效和安全性在乙肝病毒感染患者中未受影响[6]，CSCO指南也推荐这部分患者使用ICI治疗[1]。
（4）肝肾功能不全患者
某些免疫检查点抑制剂的临床试验显示，轻中度肝肾功能损伤的患者接受免疫治疗无需调整剂量。
基线存在肝肾功能不全的患者，接受免疫治疗前务必与主治医生进行充分的沟通，并在医生的指导下用药。

总结
相信看完这篇文章，大家对于免疫治疗有了更全面、更深入的认识。免疫治疗作为新兴的肿瘤治疗方式，希望它在未来可以改变更多肿瘤患者的命运，带来生存的希望！

参考来源
[1] 中国临床肿瘤学会. 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2021）.
[2]Long-Term Survival in Patients Responding to Anti-PD-1/PD-L1Therapy and Disease Outcome upon Treatment Discontinuation. Clin Cancer Res.2019 Feb 1;25(3):946-956.
[3] Postow MA, et al. N Engl J Med. 2018. 378(2): 158-168.
[4]Immunotherapy-related side effects and their management-An ESMO guide for patients.
[5]Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2017. 35(7): 785-792.
内容制作
封面图片：摄图网
责任编辑：觅健科普君

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清风寡欲

人类一旦走对了路，发展就会特别快。
2015年之前基本没什么免疫疗法（有一个clta4，但是毒性太大，一般不用）。
2015免疫疗法兴起后，恶性肿瘤治愈率开始一年一个样。近些年晚期治愈率的提升速度甚至不亚于摩尔定律的增速。（五年生存率从5—16—25—40）大概也就七八年时间。
就连之前几乎必死的小细胞肺癌，2年生存率都已经达到43，并且出现免疫的拖尾效应。而对照组，两年生存率只有8％。
肝癌肺癌晚期现在新药5年生存率预计能破40％，而在2015年前，也就5—10的样子，而且半个世纪都不咋变化，无非就是偶尔出个新药多续几个月命罢了。除非个别类型钻石突变有靶向药可以长期续命，但绝大多数还是等死。
但今非昔比了，因为人类医学已经从简单粗暴变成精准治疗了。免疫联合疗法，也许就是战胜癌症的途径。
相信到2030—2035这个区间，癌症晚期就跟现在得个肺炎一样。
更新2022年9月14日


肺癌疫苗高剂量组，联合化疗对4期非小细胞肺癌2年生存率达到80%！并且已经有拖尾效应了。
更重要的是，树突疫苗本身副作用并不大。
或许癌症疫苗才是最大的王炸。