乳酸化修饰

生物科研实验室

20世纪初，Warburg教授研究发现，在氧含量充足的情况下，肿瘤细胞摄取葡萄糖后仍会优先通过糖酵解途径生成乳酸，这种代谢转变有助于肿瘤的增殖和侵袭，这一现象被称为“Warburg效应”。随后的研究发现，不仅肿瘤细胞，正常增殖的细胞和某些病毒感染的细胞也表现出类似的Warburg效应，且该效应与自身免疫病、脓毒血症、肿瘤等疾病的发生和发展密切相关。其中，2019年首次报道组蛋白可发生乳酸化修饰，近年来组蛋白乳酸化修饰作为疾病发生的潜在机制被陆续报道。研究表明组蛋白乳酸化可改变肿瘤微环境促进肿瘤发生、参与脓毒血症发展、通过NF-κB信号通路促进脑衰老和阿尔茨海默病以及参与其他疾病发展。
组蛋白乳酸化与疾病发生的关系乳酸是细胞糖酵解的主要代谢产物，在能量供给和信号传导方面发挥重要作用，因此乳酸可作为反应底物参与多种疾病的发展。蛋白质翻译后修饰（Protein translational modifications，PTMs）通过功能基团或蛋白质的共价添加、调节亚基的蛋白水解切割或整个蛋白质的降解来增加蛋白质组的功能多样性。PTMs包括磷酸化、糖基化、泛素化、亚硝基化、甲基化、乙酰化、乳酸化、脂质化和蛋白水解，在细胞生物学和疾病治疗和预防的研究中至关重要。乳酸化修饰是近年来新发现的PTMs，是乳酰基与蛋白质赖氨酸残基共价偶联，促进基因调控的一种蛋白质修饰方式，因此也被称为赖氨酸乳酸化（Kla）或乳酸化。01组蛋白乳酸化与肿瘤的关系在代谢较高的细胞如肿瘤细胞中，细胞微环境氧含量较低，使得细胞的代谢以无氧糖酵解为主，该过程会导至机体局部形成高乳酸环境。高乳酸环境会导至细胞内组蛋白乳酸化程度增加，影响细胞蛋白质的转录翻译。组蛋白乳酸化可导至肿瘤的发生、发展，如在肿瘤浸润骨髓细胞中，组蛋白乳酸化通过调节甲基转移酶（methyltransferase like protein，METTL）3表达，减少巨噬细胞的聚集和浸润，改变肿瘤免疫逃逸活性。另外，组蛋白乳酸化会增强细胞的迁移能力，如在眼部黑色素瘤中，组蛋白乳酸化会促进修饰识别蛋白YTH N6甲基腺苷RNA结合蛋白2（YTHN6-methyladenosine RNA binding protein 2，YTHDF2）的表达，从而促进肿瘤抑制基因PER1和TP53的RNA上m6A修饰位点的降解，增强细胞集落形成能力和迁移能力，加速眼部黑色素瘤的发展。有研究结果显示，在肾透明细胞癌患者中，组蛋白乳酸化与血小板衍生生长因子受体β（platelet derived growth factor receptor beta，PDGFRβ）具有相互促进作用，并同时促进肾透明细胞癌的发展；抑制组蛋白乳酸化和抑制PDGFRβ可有效治疗肾透明细胞癌，且二者联合治疗效果更佳。有研究者将去甲基泽拉甾烷醇作用于已乳酸化的组蛋白H3K9和H3K56位点，降低了组蛋白H3的乳酸化，抑制了肝癌细胞的迁移和耐药。由此可见，通过抑制组蛋白乳酸化来降低肿瘤细胞活性这一思路是可行的。02组蛋白乳酸化修饰在疾病发展中的作用心肌梗死（Myocardial Infarction，MI）启动了一个快速且复杂的炎症级联反应。梗死后修复对心肌梗死患者的转归至关重要。MI后早期细胞反应的特征是远端髓系紧急增生反应和中性粒细胞、单核细胞快速募集，单核-巨噬细胞从炎症状态及时过渡到修复状态决定机体免疫稳态和 MI患者预后。MI早期糖酵解失调及MCT1介导的乳酸转运促进组蛋白乳酸化，研究发现白细胞介素1β依赖的GCN5催化组蛋白H3赖氨酸18（H3K18）乳酸化（H3K18la）进而调节下游VEGF-α、Lrg1、IL-10等血管生成修复基因表达，促进MI后修复转录过程的早期远程激活，上调组蛋白H3K18la亦有利于缺血再灌注损伤的心脏修复。动脉中层钙化（Medial arterial calcification，MAC）是不同于动脉粥样硬化的慢性全身性血管疾病，好发于老年人及一些代谢性疾病如慢性肾病、糖尿病和冠状动脉粥样硬化等患者，与动脉硬化、舒张性心力衰竭及器官高灌注损伤等密切相关。NR4A3是载脂蛋白A-Ⅳ诱导动脉粥样硬化进展的关键调节因子，国内研究者发现NR4A3可直接结合糖酵解基因ALDOA和 PFKL的启动子区域，驱动糖酵解基因转录起始，上调糖酵解活性，介导H3K18la增加及总体组蛋白乳酸化级联反应，参与MAC的发病机制。组蛋白修饰可调节特异性转录反应的发生，组蛋白乳酸化作为一种新发现的表观遗传修饰，通过将乳酰基添加到其赖氨酸残基中来调节组蛋白，并促进特定的基因转录。目前研究证明了组蛋白乳酸化促进修复基因转录来调节单核细胞-巨噬细胞的抗炎和促血管生成双重活性，并证实组蛋白乳酸化有利于修复环境并改善心肌梗死后的心脏功能。