为什么现代药物大多是小分子药物？

非诚勿扰孟非

为什么现代药物大多是小分子药物？
原文地址：https://www.zhihu.com/question/25422963

长长的路

先一起看下什么是大分子药物什么是小分子药物
大分子药物，是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源组织和液体等生物材料制备的用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。FDA将大分子药物分为：疫苗、血液和血液制品、用于诊断和治疗的变应原提取物(如过敏疫苗注射剂)、用于移植的人体细胞和组织(如肌腱、韧带和骨)、基因治疗制剂、细胞治疗制剂、以及检测传染性病原体的试剂。此外,细胞因子药物也是常见的大分子药物之一。
大分子药物的作用机制与小分子药物不同，大分子药物主要是通过刺激机体免疫系统产生免疫物质(如抗体)从而发挥其功效,在人体内出现体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫。
小分子药物主要是指化学合成药物，通常分子量小于1000的有机化合物，小分子药物具有使用广泛、理论成熟等优势。据统计，在常用药物中，小分子药物的数量可占总量的98%。小分子药物结构具有良好的空间分散性，其化学性质决定了其良好的成药性能和药物代谢动力学性质。这些特点就使得小分子药物在药物研发过程及其它药物领域中表现出巨大优势。
小分子药物通常是信号传导抑制剂，能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。
简单来说，小分子作为传统药物，可以口服，能够进入细胞内作用于胞内靶点，而大分子药物，一般作用于细胞表面的靶点，抑制蛋白相互作用，特异性强，但一般不能口服，难以进入细胞内。

检验医师

一楼的写的很好了，但是还有个原因，近几年基本都是大分子药了，就是印度仿制药问题，因为印度的仿制药，造成很多药企都偏向于研发大分子药物，小分子药物非常容易仿制，而大分子药物，非常难。

同花顺

确实是个很有意思的问题。排名第一的答案主要描述了大分子药和小分子药的前景，但是似乎并没有回答题主的问题，即为什么现代药主要是小分子药。
我现在在美国一家生物技术公司做药物研发，大分子小分子以及中间大小的分子（比如各种大环）都有所涉及，因此对这个问题稍微有些了解，试着用通俗的话来讲讲。
要了解这个问题，首先需要现代药物研发最重要的手段，那就是”碰运气“，也就是”筛选“。要进行”筛选“， 首先你要有一个筛子，其次要有一个库，里面有足够的东西让你筛，然后你要知道库里面的这些东西是什么，长什么样，最后被你筛出来的东西你要能够大量生产。当然现在已经有一些新的手段，但是历史上，特别是制药业蓬勃发展的90年代，筛筛大法是绝对的主流。
所谓的筛子，其实就是基于各种疾病指标的实验，包括target binding, phenotypic, in vitro, in vivo等等，也就是说你把你的分子（不管大小），丢到这些实验里去看有哪些有效果。
所谓的库，就是一个分子的library。对于小分子来说，由于有机合成在上个世纪70-80年代的突飞猛进，导致了大量复杂、稳定、带有杂环等原来很难合成的分子的出现，而NMR,LCMS等检测手段的进步也导致了很多天然产物的分离成功，对这些天然产物全合成的研究又促进了其他类型的分子的合成，因此到90年代，各个制药公司的分子库里已经存在了大量的小分子（以上百万记）。虽然说蛋白质，DNA，RNA等生物大分子在制药方面的研究也起步于70-80年代，比如基因重组技术在1973年就出现，对生物工程技术至关重要的PCR技术直到1983年出现，但是由于人类当时对千千万万的生物大分子的结构和功能完全不了解，事实上即使是现在也是一知半解，比如人类基因组，蛋白质组，已经其他各种七七八八的组学在当时完全还没有影子，而且生物分子的合成和分离也要比小分子困难的多，所以人们当时基本上还没有办法用生物大分子进行筛选，有的一些主要也是基于已知的功能，比如胰岛素。
有意思的是，生物技术的发展导致了一些重要的疾病指标和靶点的发现，从而使得各大制药公司能够使用手中上百万的小分子对这些疾病和靶点进行筛选，进而导致了90年代新药的大爆发。值得一提的是，虽然说小分子库到现在还在逐年增长，但是分子类型和多样性的增加速度在逐年减小，促进新型小分子药开发的，主要还是新的靶点和疾病指征的发现，也就是说，大多数大公司其实是在用新的筛不停地筛选旧的库，以期原来没有被筛出来或者已经筛出来的分子有新的药物作用。
最后是生产问题，小分子相对来说易于合成和纯化，而且formulation一般来说比较简单且容易控制，而大分子除了合成和分离较麻烦，由于大分子的作用强烈依赖于它们的立体构型，而这些分子的立体构型有很容易在外界条件变化的情况下被改变导致其失效，因此对formulation的控制非常严格，稍微有点不同就会产生非常严重的后果。有些大分子药物比如胰岛素和一些抗体（胰岛素确切来说不算大分子），甚至需要冷藏来保存和运输，导致成本增加。这些问题加上大分子药物不能口服，大大地限制了大分子药物的市场和与小分子药物的竞争力。因此在当时很多疾病的药物市场一片空白的情况下，绝大多数的制药公司都会把精力放在小分子药物的研发上。
如今，由于不少小分子药物的专利悬崖到来，而小分子库又没有显著的更新，加上许多新型的疾病显现出一些靶点是小分子药物无法作用的，比如一些蛋白质-蛋白质相互作用，由于作用面积较大，单个小分子无法有效干扰，而利用大分子药物比如拥有类似作用面的蛋白质来干扰却特别有效。因此大分子药肯定是会越来越流行的。而口服的问题虽然还没有解决，但是已经有许多新型的药物输送技术在开发中，相信不远的将来一定会有这方面的技术来解决这个问题。
总之我认为小分子药作为制药科技发展初期的成果，肯定能够在未来相当长一段时间内继续在一些常规疾病中起到极其重要的作用，但是由于其缺乏特异性的自身缺陷，以及越来越高的筛选、合成壁垒，逐渐会在一些重大疾病（比如癌症）中退出舞台，被大分子药和更先进的治疗手段取代，比如单抗和免疫疗法。

感恩由您

现在的小分子药物一部分是很早的时候做出来的，还能用。另外一部分就是化学合成的，化学合成的东西，分子量都不会太大。
近几年也发展出了一批生物药，销量都非常不错，例如那几个单抗类药物，这些药物应该能代表未来的药物研发方向。

检验医师

因为这是历史发展的其中一个阶段...
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首先我要将这个问题理一遍。

为什么现代药物大多是小分子药物？

大多是小分子药物的意思就是，还有小数是大分子药物...
既然如此，我们来看看到底小分子药物有多少...
首先引用一下别人的数据：
【请原谅我不解释来源的权威性，不过我会尽量标注】
ftc.gov 的页面



我来解释一下这是啥。NME：new molecule entities; NBE：new biopharmaceutical entities.
折线图中棕色代表每年的新化学实体（小分子药物）的数量；绿色代表每年新生物药物实体（大分子药物）的数量；红色是两者总和。
从历史上看，从上世纪二三十年代发现青霉素开始（伟大的发现），到1982年之前，所有你们人类嗑进去的药物都是小分子药物。而第一个大分子药物实在82年上市，但在此之前必然有十年的研发时间，也就是在70年代的时候就已经有肯定不止一个公司开始研发这类药物。
考虑到1952年5月的时候DNA的双螺旋结构被发现(X-ray)，那生物学在此后的二三十年里确实是飞一般的发展了，要知道大分子药物的发现和改造是很困难的。为什么？单从结构的确定来看（就是要证明所做出来的东西就是想要的东西），我们以核磁技术为例：核磁技术在1938年被
Isidor Rabi发明，他得到了1944年的诺奖。两年后
Felix Bloch 和
Edward Mills Purcell用这项技术来测定液体和固体的结构，1952年他们得到了诺奖。现在我们用于确定小分子结构的手段往往就是核磁氢谱碳谱和LCMS。而测量大分子结构手段需要更复杂，从核磁技术上来看，它被能应用到生物分子的测量中来可能需要比测量小分子有更高的精确度和灵敏度，这么说来，再晚几年才能做得到，而普及起来又要好几年。这么算算，在七几年就有公司开始做生物分子药物，确实是了不起的事情。
如果这段历史我扯错了，还请指出...
上面扯远了...
回到这个折线图，虽然到了2000以后大分子药物数量貌似多起来，大有和小分子药物分庭抗礼之势，但从历史积累和当年上市个数来看，那是远远比不上的。从图上看出来，小分子药物的上市在1996年打了一针鸡血以后逐步回落到正常水平，每年上市药物数量已经趋向平稳。而实际上近十几年FDA每年批准上市的药物数量总归是在三十来个最多四十个左右。例如这是2013年的报告：
NEJM — FDA New Molecular Entity Approvals 2013。
目前无论是小分子药物的研发或者是大分子药物的研发流程，基本上形成了较为规范的模式，详情请看
药物是如何发明的？。既然流程相对固定，那只要做生物药的公司越来越多投入越来越大，那生物药的发展也会在到达瓶颈之前得到高速的发展。虽然从这折线图里看到貌似看不到这种趋势。
上面的倒数几句话还隐藏了我的另一个意图，那就是：小分子药物的发展到达了一个平台期（瓶颈），每年发展速度已经固定在一个区间，难以突破。这不单是体现在每年新药上市的个数浮动在某个区间，更要命的是，医药研发企业每年投入越发庞大，而成果却无什突破（单从个数来看）。不过从治疗疾病的种类来看，确实也是有进步的，我猜在某个时期，小分子药物的研发从技术手段、研发程序、指导思想、仪器设备等等乱七八糟的因素会累积起一个革命点，然后不从量而从质上有一个突破。此外孤儿病也在此次革命中得到关注和治疗...
由于处在平台期，小分子药物被赶上或超越也就是时间问题，不过这并不是说小分子药物就没前途了，只不过说这类药物开始稳步前进，而不是加速前进。不过从总量上来讲，想超越小分子药物市场，too early man, too early...
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再来看看这个：
lonza.com 的页面


在09年的时候，人们发现在研的药物种类比较。化学药物（小分子）占到62%的样子，而剩下百分之三十五的都是大分子药物。这说明什么？大分子药物研发飞速增长呀...当然不是说小分子药物的研发总量就下降了，实际上是整个市场在扩大，而驱动力很多来自于大分子药物的增长...
最后来看看这个趋势报告：
Pharma Market Trends 2010


从大公司的角度来讲，小分子药物的研发始终是重点，不过关注点一点一点的往生物药挪呀。真是
妻不如妾呀，咳咳，我错了...
而中型的公司对生物药的关注也慢慢增加，不过很缓慢，专心致志做化药呀...
最后，那些以生物技术有限公司作为结尾的公司却是另外一番景象，他们的大部分精力都摆在生物药上，包括了抗体和各种用于治疗的蛋白质... 而我们在各种工业园里看到最多的医药企业除了五百强还有啥？没错，就是***生物技术有限公司。虽然手头上没有确切数据，不过这些大中小型企业可真让生物药物的发展欣欣向荣呀...
说到这里，让我想起来一个讲座：之前去安捷伦总部参观的时候，他们的副总（莱安娜？）给我们介绍了安捷伦的业务。其中说道现在生物药（大分子药物，各种蛋白，疫苗，单抗啥的）的发展越来越快。目前小分子药物的年销售是四五百亿美元（？不确定）而生物药只有百来亿？预测到2020年左右，小分子药物销售会达到六百亿的样子，而生物药会达到三百亿，而到了本世纪中期，2050年左右，这两个分类将会持平，都会有六百亿的样子。当然这只是预测。所以说今后的几十年内，大分子药物的市场占有率会越来越高。后来我问了她一个问题，问她会不会觉得化学药会消失，因为生物药发展的如此迅猛。她说：她觉得不会，因为至少一些需要长期服药的药物大概不会都是大分子药物，毕竟口服问题还没解决，所以不会消失... 我对这种观点深以为然，因为我就是搞化学药物的...
最后的猜测：如果有谁可以搞出一套通用的能解决大分子药物口服问题的方法，相信他离诺奖也不远了，并且日本人已经做出来可以口服的丙肝疫苗了，至少在老鼠身上试验是成功的，真期待呀... 对于化学药物来说，他们应该不会消失，而是继续蓬勃发展，市场还是广阔的...
创新总在小公司啊，虽然领导潮流的是五百强们...
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@Kyoukai 最后补充一点日本人口服丙肝疫苗的事情：
Oral administration of genetically modified Bifidobacterium displaying HCV-NS3 multi-epitope fusion protein could induce an HCV-NS3-specific systemic immune response in mice



文章我是下下来过，不过我不是本专业的也没大看懂，如果有机会能听到作者做的报告的话，相信能学到更多（从我的角度来讲）。希望有谁能解读一下这篇文章...
从文章发表来看，虽然我觉得口服疫苗是很牛逼，但他们把这篇文章发表在Vaccine这本IF=3.5左右的杂志上而不是CNS之类的杂志上，说不定其中的研究是不是有些什么问题，或者说是不是之前已经有人做过类似的事情而我们太无知，还是说这本杂志就是疫苗领域最高期刊了？
总得来说，这个东西还是很厉害的呢...= v =...
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@黄石  君在评论里说Sovaldi能彻底消除丙肝...
我震惊了一下，随即想：有可能么...
于是乎找了一点Sovaldi的资料。
传送门：
gilead.com 的页面

SOVALDI is a hepatitis C virus (HCV) nucleotide analog NS5B polymerase inhibitor indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) infection as a component of a combination antiviral treatment regimen.

上图是Sovaldi的使用方式...
看起来对于4型丙肝都是有效的，并且联合用药三到六个月的治疗周期其实对于丙肝病人来讲也还好，不错不错...干扰素和利巴韦林么，果断的黄金组合么...
此外，这个药确实牛逼啊，能治愈服用药物的90%的病人，可谓药到病除呀...
如此像仙丹灵药的东西，我想不会如此完美吧...
怀着黑心，我果断调查了Sovaldi的价格...
嗯，仙丹果然要有仙丹价呀，重磅炸弹呀炸弹...
这药物一天一片，一片$1000... 请注意前面那个货币符号，不是软妹币，而是$$$...
一天1000，十天10000，一月30000，三月90000，半年180000... 这可是美刀...
治疗一月可买宝马，治疗半年即换豪车...
如果是软妹币的话，治疗三月五十几万还不算税！
嗯，这个药物的疗效真心好...
唉，这个药物的价格真心高...
坐等专利过期...
重磅炸弹呀炸弹...
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评论区
@韩锅 提出一个问题：

大分子药物相对于小分子药物有什么优势呢？

我在想... 我擦，这个... 可以开另外一题了... 虽然开了也不会有人关注...
既然被捧场了，那我就略做粗浅描述吧，个人观点，未必就对...
其实在我看来最大的优势是我干得了的事情你干不了，你干得了的事情我干的好...
但是请不要误解，这个所谓优势未必是大分子药物相对与小分子药物的优势，也有可能反过来的。
如果非得要说的话，他们两者治疗的领域貌似重叠部分不是很大（我不确定），所以多数情况是，我做到的你做不到...
既然是扯淡，那我就扯开一点：
我们是怎么研发新药的呢？这已经在相应的问题有过回答，不知道是不是我...
keep this idea in mind，当我们发现一个疾病有相应的内源性因子的时候，我们第一个想法是什么呢？
如果是我的话，我就会想：我擦，模仿之！
原因在于，这个内源性因子（无论是蛋白质也就是大分子，抑或是小分子）能引起或者治疗某个疾病，那我们不找它麻烦还找谁？所有的进步都是从模仿开始再有创新的，至少我是这么认为... 所以如果发现的这个东西是个小分子，那我们很有可能做出来的药物是小分子，反之亦然...
上述只是代表了其中一些情况，当然也有别的情形，但是这个会比较好理解... 简单来说就是模仿对象大就做大的，小就做小的...
具体到一些例子：
比如
@黄石 君提出的Sovaldi


这个小分子药物是丙肝病毒RNA聚合酶抑制剂，它是个前药，经过代谢后成为活性分子和RNA聚合酶NS5B结合。由于它长得跟尿嘧啶一个鸟样，NS5B认不出它是奸细，就把它当作友军了，后果可想而知...扯远了...
所以你可以看到结合于这个酶上面的分子长得都比较小，因为结合位点就这么大，没办法...
另一个例子是GLP1受体激动剂：
GLP1受体是GPCR B家族受体，特征是有一个大的膜外端和7个跨膜螺旋，具体来说它大概张这样：


这张图来自已发布的文章：Siu,F. Y.; He, M.; de Graaf, C.; Han, G. W.; Yang, D.; Zhang, Z.; Zhou, C.; Xu, Q.;Wacker, D.; Joseph, J. S.; Liu, W.; Lau, J.; Cherezov, V.; Katritch, V.; Wang,M. W.; Stevens, R. C., Structure of the human glucagon class BG-protein-coupled receptor. Nature 2013,499 (7459), 444-9.
紫色和蓝色部分就是受体本身，很巨型，结合口袋很大，所以他的内源性配体GLP1，就是绿色那段多肽，也很大，目前上市的GLP1R激动剂都是这种多肽...
对于这种情况，我们不是不想找到小分子，而是确实很难找，当然也不是没找到，不过成不了药，上不了市...
上面两个例子就是典型的我做得到，你做不到类型...
也有你做得到我做的好的类型，例如长期服药的话还是化学药物较好，因为可以吃不用打针；或者现在某些单抗对肿瘤的治疗效果要比一些小分子抗肿瘤药物要好，至少不用在杀死肿瘤细胞前杀死病人...
我就不举例了...
当然不同种类的大分子的目的是不一样，比如说vaccine是用来刺激免疫系统达到预防疾病的目的，上述GLP1同类物是为了治疗糖尿病的，单抗类也是通过免疫系统来治疗疾病的，比如说肿瘤... 由于机制和目的不一样（例如你不能让一个小分子药物来刺激免疫系统来预防乙肝或者乳腺癌或者说长期吃一个大分子药物来治病），所以比较起来也困难，或者不应该这样笼统的比较，至少我貌似不具备此项功能...
不好意思喵...
以上...