[ASAP]nature|《通过基于活性的蛋白图谱发现小分子酶激活剂》

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基于活性的蛋白图谱（ABPP）已经被广泛用来发现和优化酶的选择性抑制剂。该研究表明，ABPP也可以用于识别相反的——小分子酶激活剂。利用受动力学控制的荧光偏振-ABPP分析，作者鉴定出刺激LYPLAL1活性的化合物，LYPLAL1是特征不明显的丝氨酸水解酶，与人类代谢特征有复杂的遗传联系。作者应用ABPP引导的药物化学，将一种铅推进到一种适合体内使用的选择性LYPLAL1激活剂中。结合突变、生物化学和生物物理分析的结构模拟表明，这种化合物可能通过提高催化三联体电荷中继系统的效率来提高LYPLAL1的催化活性。用这种TYPLAL1激活剂的治疗在饮食诱导肥胖的小鼠模型体内显示出了益处。这些发现揭示了这一大型酶家族药理学调节的新模式，并预示了ABPP可能有助于发现其他酶类激活剂。



20200608 naturue chemicalbiology 《Discovery of small-molecule enzyme activators by activity-based protein profiling》

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