液体活检在中国的发展状况如何？

大v

这是不是一个技术含量很高的行业？
这个行业与国外同行相比技术上差距大不？
这个行业在国内够不够规范？
代表性的公司企业有哪些？
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大力水手

癌症早期筛查对于检测性能的要求较高，至少要达到和现有筛查金标准相当的检测性能才更容易被医院和医生接受，因此对于早筛技术也提出了较高的要求。尽管目前有多款产品面世，但是从技术层面来说，尚没有一种操作简单、价格适中且结果可靠的早筛产品，一定程度上限制了癌症早筛的普及。虽然液体活检技术发展迅速，但要达到成熟和完善的水平，还需要在技术上实现三个层面的突破：第一，从血液中检测出ctDNA突变：早期诊断标志物寻找困难，主要由于早期肿瘤ctDNA在血液中含量非常低，相比中晚期的百分之几或者千分之五以上的水平，早期肿瘤ctDNA浓度可能低至万分之一，而NGS测序的精确度也只达到千分之一，且通过加大测序深度提高检测敏感性存在假阳性的风险，测序精确度仍有待提升。第二，建立ctDNA突变和肿瘤之间的关系：构建大样本研究和数据分析，进一步明确发生基因突变的肿瘤；第三，实现从ctDNA检测到癌变器官的溯源：判断变异基因来源的器官，实现精准的预防或干预。     早筛产品的临床研究主要包括回顾性研究和前瞻性研究两类。第一，回顾性研究是指在已知患病的样本或人群中进行技术验证。回顾性研究的技术和产品不能直接应用于临床，对于早期诊断有很好的的价值，但不具有早期筛查价值。前瞻性研究指在真实世界中对不确定患病人群进行筛查诊断，根据是否告知受试者检验结果又可以分为观察性和干预性两类。     前瞻性+观察性研究是指不告知受试者检测结果，仅通过随访观察阳性和阴性发病率；可以评估受试者实际感知到的PPV（阳性预测值）和NPV（阴性预测值），尤其是是早检产品用户体验的核心指标，PPV（阳性预测值）。前瞻性+干预性研究是指告知受试者检测结果，由受试者决定是否根据检测结果去提前进行癌症的确诊或排查。前瞻性+干预性队列可以评估前面两个队列无法评估的指标：真阳性检出的后续确诊路径和假阳性检出的后续排查路径。对于这两类人群，尤其是假阳性患者，需要去评估带来的可能性伤害，比如经济和思想的负担、对其它筛查手段依从性降低等，是早检产品进行全人群应用前必须要评估的指标。     癌症早筛的产业化路径主要包括“底层技术开发-回顾性研究-前瞻性研究-产业化”四个阶段，其中前瞻性临床研究可以为申报注册证提供数据支持，是早筛产品从技术到商业化落地的必经之路，由于前瞻性研究研究耗时长、受试群体规模大，而且至少需要3年的随访，资金投入在亿元以上，显著提高了行业门槛。美国早筛龙头GRAIL斥资上亿美元先后开展了CCGA、STRIVE、SUMMIT等临床试验，在前瞻性验证阶段处于领先水平；国内贝瑞基因旗下和瑞基因于2018年启动的肝癌早筛项目PreCar是全球最大、进展最快的肝癌前瞻性队列研究，在国内外同类研究者均处于领先水平，燃石医学2020年启动了国内首个前瞻性、多中心泛癌种早筛研究项目-PREDICT，预计入组人数1.4万人，投入资金约2亿元，在全球处于领先水平。     前瞻性研究模拟真实世界的临床应用场景，相比回顾性研究具有更大的价值。首先，从国内外早筛产品申报情况来看，通过开展前瞻性研究获得令监管机构信服的数据是拿到注册证的前提，才更有可能纳入权威的癌症筛查指南。从国内已经获批的产品来看，美国首个获批的结直肠癌早筛产品Cologuard、国内首个获批用于癌症筛查的“常卫清”都是经过了大规模的前瞻性研究后才通过监管机构的审批。其次，在医院对医生进行教育和推广早筛产品时，医生会更关注该产品是否能在前瞻性研究中得出可靠的数据莱支持其在真实世界中的临床应用。早筛产品异质性高，差异化竞争优势和先发优势构建护城河。癌症早筛属于非标准化产品，不同企业在检测标志物、技术路径、癌种、目标客户、商业化路径等方面存在较大差异，因此最终商业化的产品和服务也参差不齐。对于早筛企业来说，在早筛市场快速抢占市场份额并形成核心竞争优势，一方面需要以低成本去精准地找到潜在的用户群体，另一方面需要精准定位产品的诊疗路径和商业化路径。